[發明專利]一種枸櫞酸哌嗪的制備工藝

有效

• 申請號: 201110406274.7
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN103159700A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 陳敏;賀蓮;張靜;陳鋒;朱敏;吳鋒;周江;楊述;羅玲;唐清萍;劉棟華
• 申請（專利權）人: 康普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/027
• 分類號: C07D295/027
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種枸櫞酸哌嗪的制備工藝，本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的枸櫞酸哌嗪。

背景技術

枸櫞酸哌嗪（Piperazine?Citrate）別名為驅蛔靈，是目前較理想的驅蛔藥物之一。該藥具有療效高、毒性低、用法簡便等優點，為廣大醫務人員所常用。該藥具有麻痹蛔蟲肌肉的作用，其機制可能為哌嗪在蟲體神經肌肉接頭處發揮抗膽堿作用，阻斷乙酰膽堿對蛔蟲肌肉的興奮作用，或改變蟲體肌肉細胞膜對離子的通透性，影響神經沖動的傳遞；亦可抑制琥珀酸鹽的產生，減少能量的供應，阻斷神經肌肉接頭處，使沖動不能下達。從而使蛔蟲從寄生的部位脫開，隨腸蠕動而排出體外。蛔蟲在麻痹前不表現興奮作用，故使用本品較安全。本品對蛔蟲蚴蟲無作用，對哺乳類動物的肌肉作用亦很微弱。此外本品亦可用于驅除蟯蟲但其作用機制尚不太明確。

枸櫞酸哌嗪的傳統制備工藝為以枸櫞酸和六水哌嗪為原料，以水為溶劑，經溶解、成鹽、醇沉、離心、干燥制得，其工藝繁瑣、產生廢液量大、收率低。

發明內容

本發明旨在提供一種收率高、純度高、污染小、成本低、操作簡便的枸櫞酸哌嗪制備工藝，該工藝適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。

本發明的制作工藝包括以下步驟：

（1）????????溶解：用溶劑分別充分溶解枸櫞酸、無水哌嗪，枸櫞酸溶解溫度為20℃~60℃，優選45℃，時間為10分鐘~60分鐘，優選30分鐘；無水哌嗪溶解溫度為20℃~40℃，優選25℃，時間為10分鐘~40分鐘，優選20分鐘；

（2）????????過濾：枸櫞酸、無水哌嗪充分溶解后，經鈦棒分別過濾至反應釜與高位槽中；

（3）????????結晶：過濾完畢后，開啟反應釜內攪拌同時升溫至40℃~90℃，優選60℃，打開高位槽閥門，緩慢滴加無水哌嗪溶液與反應釜中與枸櫞酸溶液反應，滴加時間為20分鐘~90分鐘，滴加完畢后保溫1小時~4小時，優選3小時，冷卻析晶；

（4）????????離心干燥：反應釜內反應產物經離心獲得枸櫞酸哌嗪濾餅，對枸櫞酸哌嗪濾餅進行洗滌然后真空干燥即得枸櫞酸哌嗪。

????以上溶解過程中溶解枸櫞酸和無水哌嗪的溶劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物，優選乙醇。

以上溶解過程中的溶劑與枸櫞酸的質量比為20:1~5:1，優選10:1；溶劑與無水哌嗪的質量比為15:1~5:1，優選8:1。

以上過濾過程中，鈦棒過濾器的濾徑為0.45um~10um，優選1.0um。

以上結晶過程中的冷卻析晶溫度為0℃~40℃，優選20℃，析晶時間為2小時~6小時，優選4小時。

以上離心過程中清洗枸櫞酸哌嗪濾餅的洗劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物，優選乙醇。

以上真空干燥過程中，溫度為50℃~85℃，優選60℃，真空度為-0.06MPa?~?-0.09MPa，干燥時間為2小時~6小時。

本發明的反應原理如下：

C₆H₈O₇?+?C₄H₁₀N₂?———>（C₄H₁₀N₂）₃·2C₆H₈O₇·5H₂O

其中反應過程中，枸櫞酸與無水哌嗪的摩爾比為3:1~1:3。

本發明的優點：本發明方法制備枸櫞酸哌嗪，反應為常壓反應，工藝簡單，設備要求不高，技術經濟合理，設備投資少，操作簡便安全。整個反應過程中不需要加催化劑，反應物不需再精制且純度很高。產生三廢量極少，幾乎無環境污染。反應所用到的乙醇也可回收套用，從而大大降低生產成本。反應工藝難度低，操作簡便。本發明收率高達90%以上，產品含量可達99%以上，克服了傳統工藝所具有的工藝繁瑣、產生廢液量大、收率低的缺陷。枸櫞酸哌嗪用于醫藥范圍很廣，市面上有片劑、口服液等多種劑型上市，枸櫞酸哌嗪亦可用作獸藥，市場前景較好，適合規模化生產。

具體實施方式

下面的實施可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。

實施例1