[發(fā)明專利]一種含氧橋多元并環(huán)化合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110401257.4
• 申請(qǐng)日: 2011-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102491980A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫俊耀;魏亞兵;胡健;王曉軍;方童;劉會(huì);童曉峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/20
• 分類號(hào): C07D491/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明專利涉及如下圖(圖-1)所示化合物的制備方法，這類化合物具有含氧橋多元并環(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。R₁，R₂，R₃，R₄取代基分別可以是氫、烷基、芳香基等。

圖-1

2009年，K.C.Nicolaou課題組曾報(bào)道過(guò)生物活性大分cortistatins?J(圖-2)的合成，他們用環(huán)己烯酮作為起始原料經(jīng)多步反應(yīng)構(gòu)建含氧橋的多元并環(huán)化合物(圖-3)，再通過(guò)官能團(tuán)化對(duì)該化合物進(jìn)行修飾合成目標(biāo)分子cortistatins?J。在生物學(xué)方面，cortistatins?J對(duì)防止惡性腫瘤細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散都有很好的生物活性。

(圖-2)(圖-3)

2010年，馬大為課題組報(bào)道了由香茅醛作為起始原料出發(fā)合成天然分子EnglerinA(圖-4)的方法。他們也是先經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)構(gòu)建含氧橋的多元并環(huán)化合物(圖-5)，再經(jīng)過(guò)一系列官能團(tuán)化合成Englerin?A。它對(duì)抑制癌細(xì)胞尤其是腎臟癌細(xì)胞的增長(zhǎng)有很好的藥理活性。

(圖-4)(圖-5)

隨著有機(jī)化學(xué)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的天然大分子被合成出來(lái)，而含氧橋的多元并環(huán)化合物也越來(lái)越多的應(yīng)用到天然大分子的全合成中。這些分子由于其特殊的生物學(xué)活性，對(duì)制藥工業(yè)和藥理分析都有很好的應(yīng)用前景和實(shí)用價(jià)值。

本發(fā)明是從分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和實(shí)際應(yīng)用角度出發(fā)，合成含氧橋的多元并環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)式如圖-1所示。本發(fā)明合成的含氧橋多元并環(huán)化合物可以作為重要的合成子應(yīng)用到天然分子的全合成中，在制藥工業(yè)和藥理分析方面有著廣泛潛在應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明的制備方法是以聯(lián)烯酸芐酯(A)和對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的呋喃甲胺(D)作為原料。首先，聯(lián)烯酸芐酯在DABCO(三乙烯二胺)催化下，四氫呋喃作溶劑與多聚甲醛發(fā)生Baylis-Hillman反應(yīng)得到α位取代的聯(lián)烯酸芐酯(B)。然后，B在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶劑，常溫下與乙酰氯反應(yīng)得到2-乙酰氧基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯(C)。最后，2-乙酰氧基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯(C)和對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的呋喃甲胺(D)在5％DABCO催化劑作用和碳酸銫存在下，以甲苯做溶劑，常溫反應(yīng)2小時(shí)，得到最終產(chǎn)物。具體反應(yīng)過(guò)程可表述如下：

其中D1-D6分別為以下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明具體制備方法可分為四個(gè)階段。第一階段：用四氫呋喃作為反應(yīng)介質(zhì)，在DABCO(20mol％)催化作用下，聯(lián)烯酸芐酯和多聚甲醛發(fā)生Baylis-Hillman反應(yīng)得到2-羥基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯。第二階段：以二氯甲烷作為溶劑，2-羥基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯在三乙胺的存在下與乙酰氯反應(yīng)得到2-乙酰氧基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯。第三階段：以甲苯作為反應(yīng)溶劑，2-乙酰氧基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯和對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的呋喃甲胺在5％DABCO和碳酸銫存在下，常溫反應(yīng)2小時(shí)得到含氧橋的多元并環(huán)化合物的粗產(chǎn)品。第四階段：粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析得到最終產(chǎn)物。

最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)分別通過(guò)質(zhì)譜、核磁共振譜氫譜、碳譜進(jìn)行分析得到確認(rèn)。

下面的實(shí)例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：，將DABCO(真空干燥50min，0.76g，0.2equiv)的THF溶液，緩慢加入到零下10℃的100毫升四氫呋喃和多聚甲醛(5.35g，5equiv.)(真空60℃下干燥50min)的混合懸浮液中，然后再滴加聯(lián)烯酸芐酯(A)(33.9mmol)的THF溶液50毫升。滴加完畢，緩慢升至室溫。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)之后，用100毫升飽和NH₄Cl水溶液淬滅。乙酸乙酯萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，柱層析得聯(lián)烯(B)。產(chǎn)率：73％。

實(shí)施例2：將B(13.2mmol)溶于30毫升二氯甲烷中，并冷卻至零度，向上述溶液中緩慢滴加乙酰氯(1.2g，15.8mmol)的10毫升二氯甲烷)溶液，然后再緩慢滴加三乙胺(1.6g，15.8mmol)的10毫升二氯甲烷溶液。滴加完畢后，升至室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，干燥，柱層析得最終底物2-乙酰氧基亞甲基-2，3-聯(lián)烯酸芐酯(C)。產(chǎn)率：85％。