[發(fā)明專利]2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110400904.X
• 申請日: 2011-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN102491967A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 紀(jì)順俊;姜冉;徐小平;沈曄晨
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮;李辰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

喹啉是吡啶與苯并聯(lián)的化合物，又稱苯并吡啶，具有式(I)結(jié)構(gòu)：

喹啉是眾多天然產(chǎn)物中的常見骨架，很多喹啉衍生物具有廣泛的生物活性：如具有式(I-a)結(jié)構(gòu)的喹啉類衍生物奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝；具有式(I-b)結(jié)構(gòu)的磷酸伯氨喹能夠防治間日瘧、三日瘧的復(fù)發(fā)和傳播，而且能夠防止惡性瘧的傳播。

某些4-氨基喹啉環(huán)系化合物也被證實(shí)有藥用價(jià)值，例如：地喹氯銨，英文名稱為Amquisin，具有式(I-c)結(jié)構(gòu)，其具有一定的降壓活性；而具有式(I-d)結(jié)構(gòu)的化合物是地喹氯銨的類似物，是有效的對鉀離子具有一定選擇性的細(xì)胞通道的阻斷劑；具有式(I-e)結(jié)構(gòu)的氯喹是一種有效的抗瘧疾藥，已經(jīng)被運(yùn)用了40年。此外，對氨基喹啉類化合物也被用來治療胃潰瘍等與胃有關(guān)的疾病，而且可以作為抗瘧藥、止痛劑、抗炎藥、抗癌抗菌素、抗高血糖藥、非核苷類HIV-1抑制劑和(H+/K+)腺苷三磷酸酶的可逆抑制劑等。而具有式(I-f)結(jié)構(gòu)的1-(2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氮雜卓-2-酮已被報(bào)道為一種樹膠劑(Jia，X.；Han，B.；Zhang，W.；Jin，X.；Yang，Li.；Liu，Z.-Li.Synthesis，2006，2831)。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，路易斯酸催化的N-乙烯基化合物和含亞胺基的二烯體的Diels-Alder反應(yīng)是一種合成四氫喹啉衍生物的重要方法，在該方法中，含亞胺基的二烯體可以為烯醇醚類化合物，如二氫呋喃衍生物、二氫吡喃等。目前也有諸多報(bào)道公開了采用N-乙烯基吡咯烷酮和取代苯胺在酸或者金屬離子的催化下在有機(jī)相中合成2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物的方法(a)Varma，P.P.；Bailure，S.S.；Kittappa，M.；Mahadevan，V.H.J.Org.Chem.2009，74，3620；b)Choi，D.；Yoo，B.；Kimberly，L.；Colson，G.；Martin，E.；Harold，K.J.Org.Chem.1995，60，3391；c)Srinivasaa，A.；Kittappa，M.；Mahadevan，V.H.Syn.Commun.2009，39：93；d)Kavitha，C.S.；Hosamani，K.M.；Harisha，R.S.Can.J.Chem.，2010，88，443)，但是這些方法應(yīng)用到金屬離子和有機(jī)溶劑，得到的產(chǎn)物中會(huì)出現(xiàn)金屬離子殘留，后續(xù)處理較為繁瑣，而且有機(jī)溶劑的應(yīng)用也會(huì)給環(huán)境帶來危害。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法無需使用有機(jī)溶劑，不會(huì)出現(xiàn)金屬殘留，制備方法簡單，產(chǎn)率較高。

本發(fā)明提供了一種2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物的制備方法，包括以下步驟：

苯胺類化合物與N-乙烯基化合物在水溶液中加熱反應(yīng)，得到2-甲基-4-酰胺基四氫喹啉衍生物；

其中，所述苯胺類化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)：

式(II)中，R為氫、烷基、乙酰基、硝基、鹵素、烷氧基或氰基；

所述N-乙烯基化合物具有式(III)結(jié)構(gòu)：

式(III)中，n為大于等于0的整數(shù)。

優(yōu)選的，所述苯胺類化合物為苯胺、對甲基苯胺、對甲氧基苯胺、對溴苯胺、對氟苯胺、對碘苯胺、對乙酰基苯胺、對硝基苯胺、對氰基苯胺、對羧基苯胺、鄰氯苯胺、間氯苯胺、間甲基苯胺或間甲氧基苯胺。

優(yōu)選的，所述N-乙烯基化合物為N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺。

優(yōu)選的，所述加熱反應(yīng)的溫度為70℃以上。

優(yōu)選的，所述加熱反應(yīng)的溫度為80℃～110℃。

優(yōu)選的，所述苯胺類化合物與所述N-乙烯基化合物的摩爾比為1∶2～5。

優(yōu)選的，所述苯胺類化合物與所述N-乙烯基化合物的摩爾比為1∶2.5～4.5。

優(yōu)選的，所述加熱反應(yīng)為加熱回流反應(yīng)。