[發明專利]氟伐他汀鈉的晶形

無效

• 申請號: 201110399581.7
• 申請日: 2002-07-25
• 公開（公告）號: CN102516150A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: P·A·范德沙亞夫;C·馬科利;M·謝拉吉維茨;A·伯克哈德;H·沃勒布;A·沃勒布
• 申請（專利權）人: 西巴特殊化學品控股有限公司
• 主分類號: C07D209/24
• 分類號: C07D209/24;A61K31/405;A61P3/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;李炳愛

本申請是申請號為02815132.1、申請日為2002年7月25日的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及氟伐它汀鈉的新晶形、其制備方法以及含有這些晶形的藥物組合物。

背景技術

氟伐它汀鈉是已知的，其化學名為(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽。氟伐它汀鈉是3R，5S-和3S，5R-二羥基對映異構體的外消旋混合物并具有下面的結構式：

氟伐它汀鈉是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)的抑制劑并被用于降低血液膽固醇水平。

在US-A-4,739,073中公開了氟伐它汀以及其鈉鹽。在該專利中，氟伐它汀鈉是通過冷凍干燥而獲得的。WO-A-97/49681及其美國的等同專利US-A-6,124,340描述對氟伐它汀鈉的冷凍干燥得到了被稱為A型的晶形物質和無定形物質的混合物，還公開了一種稱作B型的新晶形。如該專利所述的那樣通過冷凍干燥所獲得的A型的估算量為約50％。B晶形或是通過包含A型物質的材料在有機溶劑和水的混合漿液中的轉化獲得的，或是通過從有機溶劑和水混合物中結晶而獲得的。該專利還描述了B型的吸濕性低于氟伐他汀鈉的A型或無定形形式，其改善了該化合物的處理和儲存。但是，仍然需要一種吸濕性低于A型并可由水性溶液來獲得的新晶形。

發明內容

我們現在出人意料地發現，氟伐它汀鈉可以被制備成具有改善的穩定性的新型結晶水合物，并且該新型結晶水合物可由水性溶液獲得，不存在殘留有機溶劑的風險。這些在這里被稱為C、D、E和F型的新型結晶水合物更不易受空氣濕度的影響并表現出高穩定性并且在正常的環境濕度下易于處理。氟伐他汀鈉的該新晶形是水含量為3至32％的新型水合物。此外，我們還發現了一種制備高結晶A型氟伐他汀鈉的新方法。因此，本發明提供了如下的氟伐他汀鈉的新晶形：

一種表現出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物，在這里被稱為C型：23.8(vs)，11.8(w)，7.8(vs)，7.6(vw)，7.4(vw)，6.4(vw)，6.1(vw)，5.90(w)，5.00(vw)，4.88(w)，4.73(m)，4.56(w)，4.40(vw)，4.12(vw)，4.03(vw)，3.96(vw)，3.50(vw)，3.36(vw)，2.93(vw)，在這里和下文中，括號中的縮寫指的是：(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱的強度；和(vw)＝非常弱的強度。圖2描述了C型的特征性X-射線粉末衍射圖。

一種表現出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物，在這里被稱為D型：24.6(vs)，12.5(w)，8.3(vs)，7.4(vw)，6.2(m)，4.97(w)，4.85(vw)，4.52(vw)，4.40(vw)，4.14(vw)，3.96(vw)，3.41(vw)，3.10(vw)，圖3描述了D型的特征性X-射線粉末衍射圖。

一種表現出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物，在這里被稱為E型：27.6(m)，13.9(vw)，9.2(m)，8.5(vw)，8.1(vw)，7.4(vw)，6.9(s)，6.1(vw)，4.98(m)，4.77(m)，4.63(m)，4.15(w)，4.03(w)，3.97(vw)，3.52(vw)，3.33(vw)，3.08(vw)，2.99(vw)，

圖4描述了E型的特征性X-射線粉末衍射圖。