[發明專利]盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A及其用途

無效

• 申請號: 201110396829.4
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN103130795A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 隋強;翟雪;劉帥;王小梅;時惠麟
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/496;A61P25/18
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;徐穎

技術領域

本發明涉及一種盧拉西酮鹽酸鹽的新晶體A及其用途。

背景技術

藥物的多晶型是影響藥品質量的因素之一，它對原料藥及藥物制劑的制備，以及制劑的穩定性、溶出度及生物利用度等有著不可忽視的影響，有的甚至帶來毒副作用，因此研究藥物的晶型具有重要的意義。

如下結構式的(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]環己基甲基}六氫-4，7-亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽的通用名為盧拉西酮鹽酸鹽(lurasidone?HCl)，CAS號是367514-88-3，由日本住友和第一三共制藥共同研發，2010年10月FDA批準在美國上市，作為5-HT2A受體和多巴胺D2受體抑制劑，主要用于精神分裂癥的治療。

盧拉西酮鹽酸鹽(lurasidone?HCl)

JP2003160583A，JP2006169154，JP2006169155和WO200509999均報道了盧拉西酮及其鹽酸鹽的合成方法，但是均沒有講述晶型的問題。由于盧拉西酮鹽酸鹽在水中的溶解度為0.224mg/ml，屬于水難溶性物質，因此需要對盧拉西酮的晶型作進一步的研究，以開發出穩定性好、適合藥用的晶型。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種水溶性更好的盧拉西酮鹽酸鹽的新晶體A，本發明還提供了所述盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的用途。本發明的盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A具有更好的水溶性和穩定性，制備方法簡單，具有廣泛的工業化前景。

本發明提供了一種(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]環己基甲基}六氫-4，7-亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(以下簡稱盧拉西酮鹽酸鹽)的晶體A，該晶體A為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，晶胞參數：α＝γ＝β＝90.00°，晶胞內不對稱單位數Z＝4。

本發明中，所述盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A較佳地為單晶。

本發明中，所述盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的熔點為271.8±2℃。

本發明中，所述盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝8.90、9.08、10.72、11.47、11.90、13.93、14.48、15.14、15.53、16.46、17.13、17.41、17.96、18.77、19.56、20.82、21.26、21.47、21.98、23.01、23.56、24.23、24.97、25.32、25.58、26.49、27.37、27.83、28.34、29.10、29.35、30.21、30.78、31.64、32.41、33.19、33.69、34.71、36.04、37.55、39.13、40.00、40.42、42.19、43.26和44.11度處有衍射峰，2θ誤差范圍為±0.2度。

本發明所述盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的制備方法包括下述步驟：將盧拉西酮鹽酸鹽與有機醇混合，在攪拌條件下結晶，即可；其中所述的有機醇為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。

其中，所述的盧拉西酮鹽酸鹽可為無定型態或各種晶體形態的盧拉西酮鹽酸鹽。

其中，所述有機醇與所述盧拉西酮鹽酸鹽的體積質量比較佳地為2～50ml/g，更佳地為5～30ml/g。

其中，所述攪拌的速度一般為30～800轉/分鐘。

在本發明一較佳的實施方式中，所述的晶體A的制備方法按下述步驟進行：將盧拉西酮鹽酸鹽與所述有機醇混合，加熱后在攪拌條件下冷卻至室溫，即可。其中，所述的加熱溫度較佳地為30～83℃。

在一更佳的實施方式中，為了得到更高的產率，在冷卻至室溫后攪拌30分鐘以上，過濾，干燥，即可。

本發明中所述的盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的單晶的制備方法包括下述步驟：將原料：盧拉西酮鹽酸鹽與甲醇混合并溶解，靜置至析出盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的單晶；甲醇與盧拉西酮鹽酸鹽的體積質量比為50～200ml/g，較佳地為50～70ml/g。所述靜置的時間較佳地為10天。

本發明所述的盧拉西酮鹽酸鹽的晶體A的另一制備方法包括下述步驟：將盧拉西酮鹽酸鹽與N，N-二甲基甲酰胺混合，在攪拌條件下結晶，即可。

其中，所述的盧拉西酮鹽酸鹽可為無定型態或各種晶體形態的盧拉西酮鹽酸鹽。