[發明專利]一種惡唑烷酮類化合物

有效

• 申請號: 201110396812.9
• 申請日: 2011-12-05
• 公開（公告）號: CN102516237A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 王穎;張勇;黃青春
• 申請（專利權）人: 成都苑東藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/4439;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，具體涉及一種能夠有效抑制膽固醇酯轉移蛋白酶(CETP抑制劑)并可用于治療和預防動脈粥狀硬化的惡唑烷酮類化合物。

背景技術

血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。另外，血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視，初步的結果表明，血漿膽固醇降低1％，冠心病事件發生的危險性可降低2％。

根據美國心臟病協會統計，在美國大約有1億成年人患有血脂異常。在這些人群中，大約有3400萬人患有混合型血脂異常。美國國家膽固醇教育規劃(NCEP)制定的治療指南，美國心臟病學院和美國心臟病協會同時呼吁對血脂進行更積極地治療，包括對大多數人而言擁有較低的LDL目標，同時對HDL和TG也要進行更積極地治療。在我國18歲以上居民總患病率為18.6％，全國患者總人數達1.6億，其中以高甘油三酯血癥為主，其患病率高達10～15％，而其中又以18～60歲之間的人群患病率最高。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。

從20世紀60年代開始，人們逐漸對血脂異常帶來的危害給予重視。在調脂防治動脈粥樣硬化和冠心病方面，最初采取飲食治療試驗，取得一定效果。隨著調脂藥物的開發，調脂的能力加強，對防治由于血脂異常引起的一系列心腦血管疾病起到了積極的作用。目前臨床上常見的調節血脂藥物主要有他汀類；貝特類；煙酸類；膽酸螯合劑類；膽固醇吸收抑制劑類等。由于血脂調節藥物在臨床上的廣泛應用，使得LDL-膽固醇和總膽固醇水平顯著降低，冠脈事件的發生率也明顯下降。然而，心血管事件的發生率和死亡率仍居高不下，因此有必要發現新的治療靶點以補充現有的治療，最近流行病學研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-膽固醇)水平和動脈粥樣硬化逆相關，得出的結論是低血清HDL-膽固醇水平與增加的冠心病危險有關。因而HDL-膽固醇最可能成為新的干預靶點。目前臨床上應用的調脂藥物中，考來烯胺可使HDL-膽固醇增加3％-5％，他汀可增加5％-15％，貝特類增加10％-15％；然而與它們降低LDL-膽固醇的幅度相比，性能并不突出。為此，國外一直積極開發各種升高HDL-C的替代藥物，如核受體(PPARα，PPARδ，PPARγ)激動劑、膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑、HDL類似物等。其中，CETP抑制劑作為一類可降低LDL-膽固醇，同時又可增加HDL-膽固醇的活性化合物最可以成為新一代降脂類藥物。

盡管首個CETP抑制劑Torcetrapib因增加心血管事件而提前終止。但之后的醫學分析發現，該抑制劑自身會產生增高醛固酮水平、引起電解質紊亂的副作用，是導致心血管事件增加的罪魁禍首。目前，CETP抑制劑仍是研究的熱點之一。

發明內容

本發明提供了一類具有式I結構代表的化合物，實驗證實這類化合物具有顯著的CETP抑制作用；

其中：

R¹獨立地選自H或C_1-2烷基或下列結構所示的取代基：

R⁴獨立地選自Cl、Br、F或OCH₃；m＝0、1或2；q＝0、1或2；

R²獨立地選自C_1-2烷基、C_3-6環烷基、C_1-3烷氧基、H或F；

R³獨立地選自Cl或CF₃；

n＝2或3。

所述式I化合物優選自式II或III或IV的化合物，具體結構如下：

其中：

R⁵獨立地選自H或F；

R¹獨立地選自H、CH₃、C₂H₅或下列結構所示的取代基：

所述式I的化合物優選自下列結構所示的化合物：

在本發明由式I代表的化合物中可以存在源自不對稱碳的立體異構體和光學異構體，但是這些立體異構體和光學異構體及其混合物都包含在本發明中。