[發(fā)明專利]中藥荔枝核及其提取物的制藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110394941.4
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN103127291A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 饒子和;楊誠;周紅剛;唐延婷;孫玉桃;馮金磊;張壇杰;李金楠;陳衛(wèi)強;王鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號: A61K36/77
• 分類號: A61K36/77;A61P31/18;A61K131/00
• 代理公司: 北京德恒律師事務(wù)所 11306
• 代理人: 陸鑫;房嶺梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥的用途，具體而言，本發(fā)明涉及中藥荔枝核及其提取物的用途，屬于中藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性傳染病。HIV主要侵犯、破壞T4淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機體細(xì)胞免疫功能受損，最終并發(fā)各種機會性感染和腫瘤。艾滋病嚴(yán)重地威脅著人類的生存，已引起世界衛(wèi)生組織及各國政府的高度重視。艾滋病在世界范圍內(nèi)的傳播越來越迅猛，嚴(yán)重威脅著人類的健康和社會的發(fā)展，已成為威脅人們健康的第四大殺手。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2006年5月30日宣布自1981年6月首次確認(rèn)艾滋病以來，25年間全球累計有6500萬人感染艾滋病毒，其中250萬人死亡。到2005年底，全球共有3860萬名艾滋病病毒感染者，當(dāng)年新增艾滋病病毒感染者410萬人，另有280萬人死于艾滋病。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署《2008艾滋病流行狀況報告》指出，2007年，全球防治艾滋病的努力取得了顯著進(jìn)展，艾滋病流行首次呈現(xiàn)緩和局勢，新增艾滋病毒感染者的數(shù)量以及因艾滋病死亡的人數(shù)都出現(xiàn)下降。2007年全球新增艾滋病毒感染者270萬，比2001年下降了30萬；因艾滋病死亡的人數(shù)為200萬，比2001年下降20萬。

人類免疫缺陷病毒(Human?Immuno?deficiency?Virus，HIV)，顧名思義它會造成人類免疫系統(tǒng)的缺陷。1981年，人類免疫缺陷病毒在美國首次發(fā)現(xiàn)。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒(Lentivirus)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒的一種。至今無有效療法的致命性傳染病。該病毒破壞人體的免疫能力，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失去抵抗力，而導(dǎo)致各種疾病及癌癥得以在人體內(nèi)生存，發(fā)展到最后，導(dǎo)致艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)。目前已發(fā)現(xiàn)兩種HIV病毒株系，分別為HIV-1和HIV-2。兩者具有相似的病毒結(jié)構(gòu)和傳播途徑。HIV-1廣泛分布于世界各地，是引起全世界AIDS流行的病原，目前HIV的研究也是以HIV-1為主。

自1981年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例以來，世界各國的科學(xué)家們就致力于尋找抗艾滋病藥物。隨著人們對HIV病毒學(xué)和分子生物學(xué)等方面研究的深入。近年來隨著人們對AIDS更深一步的了解以及對HIV-1感染機制的闡明，抗HIV的藥物篩選模型逐步建立并取得很好的應(yīng)用，是以病毒酶為目的靶標(biāo)的篩選模型，主要分為以HIV蛋白酶，逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶為靶點的篩選模型。

1986年，Kramer等首次報導(dǎo)HIV蛋白酶(protease)可作為潛在的艾滋病藥物“靶標(biāo)”。(Kramer?RA.Sehaber?MD，Skalla?AM，et?al.HTLV-III??gag?protein?is?processed?in?yeas?t?cells?by?the?virus?pol?protease[J].Science，1986，231(4745)：1580-1584.)HIV蛋白酶是由兩條相同的肽鏈組成的同質(zhì)二聚體，具有C對稱軸，每條肽鏈由99個氨基酸殘基構(gòu)成。HIV蛋白酶的活性中心位于兩條肽鏈之間，由兩個起催化的天冬氨酸(Asp?25和Asp?25’)組成。在這兩個天冬氨酸殘基的附近有一個水分子，在催化過程中此水分子作為親核體。兩個單體的相同的氨基酸殘基構(gòu)成與底物鍵合的縫隙，其一邊由上述的兩個天冬氨酸殘基組成，另一邊是由此二聚體形成的β-發(fā)卡式的結(jié)構(gòu)。HIV蛋白酶在病毒復(fù)制過程中的主要作用是將gag和gag-pol基因產(chǎn)物裂解成病毒成熟所需要的結(jié)構(gòu)蛋白(基質(zhì)、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶)。雖然在體內(nèi)抑制這種酶的活性，其子代病毒仍會產(chǎn)生，但卻是不成熟和不具傳染性的。因此抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒進(jìn)一步感染。目前人們已經(jīng)制備了大量的肽類和非肽類HIV蛋白酶抑制劑。

根據(jù)這一思路人們合成了多種HIV-I蛋白酶抑制劑，已有10個HIV-I蛋白酶抑制劑成功應(yīng)用于臨床，如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、安普那韋、阿扎那韋、地瑞那韋等。由于HIV-I病毒易變異的特點，耐藥性的問題也隨之出現(xiàn)，而國際上使用的高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART，或稱“雞尾酒療法”)并不能根除體內(nèi)的病毒，而長期的藥物治療也會帶來一些副作用，且價格較高(每人每年高達(dá)15000美金)。因此，尋找新型HIV-I蛋白酶抑制劑和找到能有效抑制病毒、修復(fù)人體免疫力、低毒、廉價的抗HIV藥物仍然是現(xiàn)階段研究人員急需解決的問題。

天然產(chǎn)物及其衍生物被用于治療各種疾病由來已久。與合成藥物相比而言，天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)多樣性，功能多樣性，副作用低等優(yōu)點，其中傳統(tǒng)中藥更是歷經(jīng)幾千年醫(yī)療驗證，因此從中篩選結(jié)構(gòu)新穎，作用方式獨特的HIV蛋白酶抑制劑具有很大意義。