[發明專利]腺苷A2a受體拮抗劑

有效

• 申請號: 201110394181.7
• 申請日: 2006-09-21
• 公開（公告）號: CN102716131A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: C·D·柏爾;S·查克拉曼尼爾;U·G·夏;J·E·拉可威茲
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P25/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健

本申請是申請號為“200680035200.4”，發明名稱為“7-[2-[4-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并異?唑-5-基)-1-哌嗪基]乙基]-2-(1-丙炔基)-7H-吡唑-[4，3-e]-[1，2，4]-三唑-[1，5-c]-嘧啶-5-胺”的發明專利申請的分案申請。?

發明領域

本申請涉及一種腺苷A_2a受體拮抗劑7-[2-[4-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并異?唑-5-基)-1-哌嗪基]乙基]-2-(1-丙炔基)-7H-吡唑-[4，3-e]-[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶-5-胺，所述化合物在治療中樞神經系統病癥中的用途，所述病癥包括：運動失調，例如帕金森氏癥、錐體外系綜合征、不寧腿綜合征、特發性震顫和亨廷頓??；注意力障礙，例如注意力缺陷多動障礙、認知缺損和精神分裂癥的陰性癥狀；以及其它中樞神經系統疾病，例如抑郁、中風和精神病。本發明還涉及包含所述化合物的藥物組合物。?

背景?

已知腺苷是許多生理功能的內源性調節劑。在心血管系統水平，腺苷是是強血管舒張劑和心臟抑制劑。在中樞神經系統中，腺苷誘導鎮靜、抗焦慮和抗癲癇作用。在呼吸系統中，腺苷誘導支氣管收縮。在腎臟系統中，腺苷發揮雙相作用，在低濃度誘導血管收縮，而在高濃度誘導血管舒張。腺苷對脂肪細胞起脂解抑制劑作用，對血小板起抗凝集劑作用。?

腺苷作用由與不同的膜特異性受體的相互作用介導，所述受體屬于與G蛋白偶聯的受體家族。生物化學和藥理學研究以及分子生物學進展，已鑒定了腺苷受體的至少四種亞型：A₁、A_2a、A_2b和A₃。A₁和A₃受體抑制腺苷酸環化酶活性，而A_2a和A_2b受體刺激腺苷酸環化酶活性。還鑒定了能夠作為拮抗劑與A₁、A_2a、A_2b和A₃受體相互作用的腺苷類似物。?

A_2a受體的選擇性拮抗劑因其降低的潛在副作用概率而在藥理學上引人關注。在中樞神經系統中，A_2a拮抗劑可以具有抗抑郁劑性質?并刺激認知功能。而且，數據表明，A_2a受體以高密度存在于基底神經節中，其已知在運動控制中是重要的。因此，A_2a拮抗劑可以改善由于神經變性疾病的運動損傷，所述神經變性疾病例如帕金森氏癥、如阿爾茨海默氏病的老年癡呆癥以及精神病。?

腺苷A_2a受體拮抗劑已經在WO?05/044245公開為用于治療或預防錐體外系綜合征(EPS)、肌張力障礙、不寧腿綜合征(RLS)或睡眠中周期性肢體運動(PLMS)，并且已經在WO?02/055083中公開為用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)。?

EPS是與使用抗神經病藥物相關的一系列不良神經反應的總稱。有六類不同的EPS相關神經綜合征，其中四類-肌張力障礙、靜坐不能、假性帕金森氏癥(帕金森綜合征)和遲發性運動障礙-在接受抗精神病藥物治療的患者中特別普遍。肌張力障礙是肌肉群的痛性痙攣，所述肌肉群尤其是頸、顎、背、咽和喉的肌肉群。這在接受抗精神病藥物治療的青年男性中是最普遍的，但也可能與可卡因、三環類抗抑郁藥、鋰和抗驚厥劑(例如苯妥英和卡馬西平)的使用有關。?

假性帕金森氏癥的征候為運動不能(僵硬、強直和緩慢隨意運動、佝僂、慢慢移動)和震顫，并且這些癥狀在治療開始后數周或數月內發展。靜坐不能征候為痛苦或不適的強主觀性內在感覺，特征為坐立不安。經常被誤認為是激動或焦慮，這種普通綜合征通常不能被診斷，并且對治療的響應最小。遲發性運動障礙是與精神抑制藥物的慢性使用有關的遲發性綜合征。它更經常發生在老年患者中，并且特征為臉、眼瞼、口、舌、四肢和軀干的常規、重復、非自愿的、快速的舞蹈病樣運動。?

EPS更普遍與典型抗精神病藥物的使用有關，但也報道了與非典型藥物的使用有關。典型的抗精神病藥包括洛沙平、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪和替沃噻噸。非典型抗精神病藥包括氯氮平、奧氮平、洛沙平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑。?