[發(fā)明專利]一種水溶性三醇胺的衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110393956.9
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102516099A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王穎;閆革新;李澤林
• 申請（專利權(quán)）人: 成都苑東藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C217/08
• 分類號: C07C217/08;A61P23/00
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種水溶性丙泊酚三醇胺的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。

背景技術(shù)

丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚，異丙酚，式II)，為短小靜脈全身麻醉藥，具有起效快，無明顯蓄積，蘇醒快的優(yōu)點(diǎn)。但因異丙基的位阻影響，丙泊酚的水溶性很差，臨床只能以乳劑的形式給藥。乳劑的缺點(diǎn)明顯：注射引起疼痛、較大的油滴可能導(dǎo)致栓塞、難以在制劑中加入其它藥物、穩(wěn)定性差等，這些都限制了丙泊酚在臨床的使用。

鑒于上述原因，發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)摸索，設(shè)計(jì)出了一類全新的水溶性強(qiáng)，更適用于臨床使用的丙泊酚前藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供全新的水溶性強(qiáng)，更適用于臨床使用的一種三醇胺的衍生物即丙泊酚前藥。該化合物進(jìn)入人體后可以很快水解釋放出丙泊酚，且延長了麻醉作用時(shí)間，有效克服丙泊酚水溶性差的缺點(diǎn)。

本發(fā)明涉及通式I的化合物：

其中，R＝H或CH₃；n＝1、2或3。

式I的化合物合成方法具體包括：

由丙泊酚的氯甲基醚衍生物與三醇胺類化合物在堿的作用下，在有機(jī)溶劑中發(fā)生氧烷基化，得到丙泊酚的醇胺類衍生物；堿為叔丁醇的堿金屬鹽，包括叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或堿金屬氫化物，包括氫化鈉、氫化鉀；有機(jī)溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷等；氧烷基化反應(yīng)溫度為20-80℃。

式III中R＝H或CH₃；n＝1、2或3。

該方法中丙泊酚的氯甲基醚衍生物可按照專利WO2000/008033公開的實(shí)施例1的技術(shù)方案進(jìn)行制備。

式III所示的三醇胺類化合物可由環(huán)氧丙烷或甲基環(huán)氧丙烷與相應(yīng)的醇胺反應(yīng)制備，其具體制備方法也可參見專利EP1443036，US4675131。另外在文獻(xiàn)Journal?of?the?Chemical?Society，Dalton?Transactions；nb.12；(2001)；p.1863-1871中也給出了一種通過鹵代醇N烷基化制備三醇胺類化合物的方法。

將上述方法得到的式I化合物在有機(jī)溶劑中加入酸，通過過濾析出的固體或濃縮得到水溶性的丙泊酚三醇胺類衍生物。

所述酸是指可作為藥用的無機(jī)酸或有機(jī)酸。

所述可作為藥用的無機(jī)酸具體是指鹽酸、磷酸、硫酸或碳酸。

所述可作為藥用的有機(jī)酸具體是指乙酸、乳酸、枸櫞酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸或馬來酸。

本發(fā)明涉及的新型丙泊酚前藥具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、丙泊酚三醇胺類衍生物以鹽的形式給藥，大大增加了溶解性，有利于人體的吸收，并且在體內(nèi)迅速分解為活性的丙泊酚，發(fā)揮藥效，同時(shí)也避免了因丙泊酚溶解性差而導(dǎo)致的注射疼痛以及栓塞等問題。

2、本發(fā)明提供的1分子化合物可分解釋放出3分子的丙泊酚，使得該新型前藥能夠更好地發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)痛作用。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并非對本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：丙泊酚氯甲醚的制備

在氬氣保護(hù)下，向攪拌中的氫化鈉(2.2g，60％礦物油中的分散液)在無水二甲氧基乙烷的懸浮液中加入丙泊酚10.0g，將形成的混合物繼續(xù)攪拌15分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)，向形成的均勻溶液中滴加氯碘代甲烷12.3ml，攪拌3小時(shí)后過濾，蒸出溶劑和過量的氯碘代甲烷，剩余物用硅膠柱色譜純化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(v∶v))，得白色固體10.2g。

收率：80.1％，純度：99％。

¹H?NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.08-7.20(m，3H)，5.75(s，2H)，3.36(m，2H)，1.21(d，12H)。

實(shí)施例2：三-2-(丙泊酚O-甲氧基)乙基胺的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0℃分批將2.65g氫化鈉(60％)加入2.0g三乙醇胺的50ml四氫呋喃溶液中，攪拌15分鐘后，滴加5.0g丙泊酚氯甲醚的四氫呋喃溶液50ml，約20分鐘滴畢，升溫至20℃攪拌3小時(shí)后，冰浴冷卻，滴加水2ml，于0.5小時(shí)減壓濃縮盡溶劑(-90KPa，35℃)，將剩余油狀物通過硅膠柱色譜純化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(v∶v))，得白色固體7.8g。