[發明專利]一種催化劑及索拉菲尼中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110393901.8
• 申請日: 2011-12-01
• 公開（公告）號: CN102553642A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 張磊
• 申請（專利權）人: 上海燦禾醫藥科技有限公司;上海逸安醫藥科技有限公司
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;C07C271/28;C07C269/04;C07C265/12;C07C263/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 胡美強;鐘華

技術領域

本發明涉及一種催化劑及索拉菲尼其中間體的制備方法。

背景技術

4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸酯是制備4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的重要中間體。異氰酸酯是異氰酸的各種酯的總稱。異氰酸酯是一類重要的化工中間體，應用于制備聚氨酯，泡沫，塑料，涂料，人造橡膠，彈性纖維，合成皮革和醫藥農藥的合成。4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯是合成抗肺癌肝癌藥物索拉菲尼的關鍵中間體，而4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯的純度對于合成此藥物的收率有重要意義。

眾所周之，制備異氰酸酯的傳統常規方法是使用光氣法路線，但是該工藝路線存在嚴重的環境缺陷，該工藝存在光氣劇毒，副產物對生產設備腐蝕嚴重，對環境污染大等缺點。

一直以來，化學工業都在尋求一種安全制備特種異氰酸酯的非光氣法工藝路線。相繼開發出了氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)路線，二(三氯甲基)碳酸酯(固體光氣，三光氣)路線，但是這兩種原料都是在反應過程中分解為單光氣參與反應，沒有從本質上解決光氣劇毒，污染環境等固有問題，存在嚴重的安全隱患。

1984年12月3日，美國聯合碳化公司(UCC)在印度博帕兒市的農藥廠發生光氣泄漏事故，造成慘重損失。45噸毒氣形成一股濃密的煙霧，以每小時5000米的速度襲擊了博帕爾市區。死亡近兩萬人，受害20多萬人，5萬人失明，孕婦流產或產下死嬰，受害面積40平方公里，數千頭牲畜被毒死。

此后幾十年間，人們在尋找探索環境友好的異氰酸酯非光氣合成工藝方面做出不懈的努力，世界各國異氰酸酯廠商都加緊積極開發非光氣法的異氰酸酯工藝。其中日本三井東亞化學公司提出的還原羰基化法，日本旭化成公司提出的氧化羰基化法，以及美國Monsanto公司提出的由苯胺和CO₂生產MDI的工藝路線最有代表性。

但是迄今為止，目前所開發出的工藝路線都存在工藝程序多，裝置設備復雜，收率低，或者催化劑成本昂貴等各種缺點，導致異氰酸酯的非光氣法路線，遲遲無法實現真正意義上的商業化工業大生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于為了克服現有制備索拉菲尼中間體的工藝復雜、操作困難、收率低、純度低、催化劑昂貴并且不適用于工業化生產的缺陷，而提供了一種催化劑及索拉菲尼中間體的制備方法。本發明的方法轉化率高、安全無危害、無污染、反應條件溫和、收率高、產品純度高并且適用于工業化生產。

本發明提供了一種催化劑，其含有甲醇鈉、甲酸甲酯和甲醇；所述的甲醇鈉、甲酸甲酯和甲醇的質量體積比為0.2g∶0.2g∶5mL～2g∶2g∶5mL。

所述的甲醇鈉、甲酸甲酯和甲醇的質量體積比優選1g∶1g∶5mL。

本發明還提供了上述催化劑的制備方法，其包括如下步驟：在惰性氣體下，將甲醇鈉、甲酸甲酯和甲醇混勻，即可；所述的甲醇鈉、甲酸甲酯和甲醇的質量體積比為0.2g∶0.2g∶5mL～2g∶2g∶5mL。

所述的惰性氣體為本領域常用的惰性氣體，優選氮氣。

所述的步驟中，混勻后還可包括密閉保存。

本發明還提供了一種如式I所示的索拉菲尼中間體的制備方法，其包括如下步驟：惰性氣體保護、回流條件下，以碳酸二甲酯為溶劑，在上述催化劑的作用下，將碳酸二甲酯和4-氯-3-三氟甲基苯胺進行反應，即可；

其中，4-氯-3-三氟甲基苯胺與甲醇鈉的質量比為20∶1～3∶1。

所述的碳酸二甲酯的用量可按照本領域常規的親核取代反應的反應物及反應溶劑的總用量來進行選擇，本發明特別優選如下：4-氯-3-三氟甲基苯胺與碳酸二甲酯的摩爾比優選為1∶4.70～1∶11.74，更優選為1∶6.99。

所述的4-氯-3-三氟甲基苯胺與甲醇鈉的質量比優選8∶1～3∶1，更優選5∶1。

所述的回流的溫度為碳酸二甲酯的回流溫度，優選85℃～115℃，更優選95℃～105℃，最優選100℃。

所述的惰性氣體為本領域常用的惰性氣體，優選氮氣。

所述的反應的進程可用TLC和LC-MS進行監測，一般以反應物消失時作為反應的終點，優選4h～6h。

所述的反應的后處理方法可為本領域常規的后處理方法，優選步驟如下：冷卻至室溫(20℃～30℃)，加水淬滅反應，調節體系pH至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，干燥過濾，蒸去溶劑即可。所述的調節體系pH所用的試劑優選體積分數為5％～20％的鹽酸水溶液，更優選10％的鹽酸水溶液；所述的干燥所用的干燥劑為本領域常規的干燥劑，優選用無水硫酸鈉進行干燥。