[發明專利]二氟潑尼酯乳劑

無效

• 申請號: 201110392102.9
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103126984A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 馬曉勇;涂春玲;李靜
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/573;A61K47/26;A61P29/00;A61P37/08
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技術領域

本發明涉及一種甾體皮質激素乳劑，尤其是涉及一種二氟潑尼酯乳劑。

背景技術

二氟潑尼酯(CAS：23674-86-4，difluprednate)分子式如下：

二氟潑尼酯是甾體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在分子中引入了17-丁酸酯和21-醋酸酯，使得二氟潑尼酯的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，現有外用制劑主要為0.05％二氟潑尼酯軟膏和乳膏劑(商品名：MYSER，日本田邊三菱制藥株式會社生產)。

作為的難溶于水的甾體皮質激素，用于治療眼部炎癥時，大多制備成為混懸劑形式的滴眼液，如中國專利CN99802317.5公開了一種氟米龍混懸液，采用羥丙基甲基纖維素作為助懸劑，并加入了非離子表面活性劑促進藥物微粒的分散。然而當采用這種混懸劑工藝制備二氟潑尼酯眼用混懸劑時，我們發現由于受現有微粉技術所限，混懸液中活性成分微粉平均粒徑僅為1-10μm左右，在使用時存在著異物感和顆粒感，順應性差，此外，我們發現，當采用混懸劑是，得到的制劑進入前房的二氟潑尼酯的輸布(眼內輸布)較差，從而造成藥物的生物利用度，為達到同樣療效，將不得不采用更高的藥物濃度，從而增加了產生副作用的可能性。

發明內容

為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種二氟潑尼酯乳劑，將二氟潑尼酯溶于油和乳化劑中，制備成乳劑，可以得到乳滴粒徑更小，順應性更好，眼內輸布更好的制劑。

本發明提供了一種的二氟潑尼酯乳劑，含有作為活性成分的二氟潑尼酯、一種或幾種油、一種或幾種的乳化劑，以及水，所述二氟潑尼酯占乳劑總重量的0.01-0.1％，油占乳劑重量的1％-20％，所述乳化劑占乳劑總重量的1-10％，所述二氟潑尼酯溶解于油和乳化劑中。

所述二氟潑尼酯用量優選占乳劑重量的0.05％

所述的二氟潑尼酯乳劑，其中油包括脂肪酸甘油酯。脂肪酸甘油酯是選自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油和中鏈脂肪酸甘油三酯(medium?chain?triglycerides，即6～12個碳原子組成碳鏈的脂肪酸形成的甘油三酯)的中的一種或幾種，優選蓖麻油。

所述的二氟潑尼酯乳劑，其中乳化劑為非離子表面活性劑。選自聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一種或幾種。

所述的二氟潑尼酯乳劑是一種水包油型乳劑。可以制備成為滴眼液、滴鼻液或滴耳液以及皮膚用乳劑。

其中聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯選自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(吐溫-20)、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯(吐溫-40)和聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫-60)的中的一種或幾種。

所述的二氟潑尼酯乳劑，還可以包含緩沖劑，所述緩沖劑選自，醋酸鹽，磷酸鹽，6-氨基己酸，氨基酸鹽，硼酸及其鹽，檸檬酸及其鹽中的一種或幾種；醋酸鹽如醋酸鈉等，磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，6-氨基己酸，氨基酸鹽如谷氨酸鈉等，硼酸及其鹽，檸檬酸及其鹽等。

所述的二氟潑尼酯乳劑，還可以包含作為抑菌劑的季胺鹽，陽離子化合物，尼泊金酯，醇化合物，過氧乙酸鈉、硫柳汞鈉、山梨酸中的一種或幾種。季胺鹽如苯扎氯銨，苯索氯銨等；陽離子化合物如葡糖酸洗必泰等；尼泊金酯如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等；醇化合物如氯代丁醇(β，β，β-三氯叔丁醇)、卞醇等。

所述的二氟潑尼酯乳劑，還可以包含滲透壓調節劑。所述滲透壓調節劑為氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種。

所述的二氟潑尼酯乳劑的滲透壓優選為300～500mOsm/kg。

所述的二氟潑尼酯乳劑，還可以包含添加劑，例如穩定劑、抗氧化劑、鰲合劑、pH調節劑、增稠劑中的一種或幾種。所述抗氧化劑包括但不僅限于抗壞血酸及其鹽、生育酚、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、丙酮酸及其鹽等。鰲合劑包括但不僅限于EDTA-2Na、檸檬酸及其鹽等。pH調節劑包括但不僅限于鹽酸、磷酸、醋酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水等。所述二氟潑尼酯乳劑優選制備成為水包油型(o/w)乳狀液、微滴乳狀液等含水制劑。