[發(fā)明專利]二氟潑尼酯Ⅱ晶型及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110392056.2
• 申請(qǐng)日: 2011-11-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103130857A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何運(yùn)良;李金祿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07J5/00
• 分類號(hào): C07J5/00;A61K31/573;A61K9/14;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于涉及一種甾體化合物多晶型，特別涉及二氟潑尼酯II晶型及其制備方法。?

背景技術(shù)：

二氟潑尼酯(Difluprednate，CAS：23674-86-4)其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：?

二氟潑尼酯是皮質(zhì)類固醇潑尼松龍的二氟化衍生物，具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用。它原本是Pfizer公司開(kāi)發(fā)的凝膠劑和霜?jiǎng)?006年由Sirion公司從日本千壽制藥株式會(huì)社得到眼用乳劑的授權(quán)。目前美國(guó)上市的二氟潑尼酯眼用制劑為Sirion?Therapeutics公司生產(chǎn)的，商品名為Durezol的0.05％二氟潑尼酯眼用乳劑，用于治療術(shù)后炎癥和疼痛。二氟潑尼酯眼用乳劑的III期臨床試驗(yàn)獲得了肯定性結(jié)果，在此項(xiàng)試驗(yàn)中該藥可快速解決眼科手術(shù)后的眼部炎癥，既有效又安全。該藥的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使藥物成分能快速進(jìn)入類固醇角質(zhì)層，可更快解決前房細(xì)胞的炎癥與前房水閃光問(wèn)題。?

多晶型藥物隨著工藝條件的不同而產(chǎn)生不同的晶型，因晶格結(jié)構(gòu)不同，同一藥物的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性可能存在顯著差異，因而對(duì)藥物的安全性、有效性會(huì)產(chǎn)生影響。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來(lái)越重要，中國(guó)專利ZL200580026414.0公開(kāi)了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個(gè)重要判斷因素。我們?cè)陂_(kāi)發(fā)二氟潑尼酯原料藥的時(shí)候，對(duì)其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于二氟潑尼酯多晶型的報(bào)道。?

發(fā)明內(nèi)容：

目前多晶型的制備主要有：蒸發(fā)法，冷卻法和溶析法，其中蒸發(fā)法是使用良性溶劑溶解產(chǎn)品再蒸干使之析出。冷卻法是在高溫的情況下使用良性溶劑溶解產(chǎn)品再冷卻使之析出。溶析法是指使用良性溶劑溶解產(chǎn)品再加入不良溶劑使之析出。?

我們?cè)谶M(jìn)行二氟潑尼酯晶型的研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了兩種二氟潑尼酯的晶型，分別為二氟潑尼酯I晶型(以下簡(jiǎn)稱“I晶型”)和二氟潑尼酯II晶型(以下簡(jiǎn)稱“II晶型”)。I晶型的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝8.9°、11.6°、17.6°處有特征峰，II晶型的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝6.1°、13.1°、15.4°、16.9°處有特征峰，晶型I和晶型II的相對(duì)衍射強(qiáng)度實(shí)質(zhì)上分別?為其詳細(xì)譜圖(圖2和圖1)所示。所述術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上”，應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測(cè)量?jī)x器的不同可以有所變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。?

我們利用紫用外光譜研究了兩種晶型在水溶液中的溶解行為，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的II晶型在水中表現(xiàn)出更好的溶解性，但是在水中的穩(wěn)定性不如I晶型。具體是將0.15g微粉化，平均粒徑為10um的二氟潑尼酯晶體I和II分別加入50ml水中，保持?jǐn)嚢杷俣群愣ǎ?分鐘，10分鐘，15分鐘，20分鐘和過(guò)夜取樣，取樣后立即過(guò)濾，濾液做紫外吸收分析，發(fā)現(xiàn)晶型II的紫外吸收在攪拌5分鐘的時(shí)候最大，約為0.28，后緩慢下降，過(guò)夜后降至0.13，而晶型I的紫外吸收基本穩(wěn)定在0.13。雖然晶型II在水中的穩(wěn)定性不如I晶型，但是卻有更好的溶解性，因此可能擁有更高的生物利用度，當(dāng)然在制劑過(guò)程中要避免與水接觸，例如要避免制備混懸水溶液制劑，但可用于制備粉霧劑或膠囊或利用干法制粒制備片劑等等。?

發(fā)明詳述：?

二氟潑尼酯I晶型可以通過(guò)下面的方法得到：?

本發(fā)明所述溶析法為將二氟潑尼酯溶解在溶劑中后，再加入不良溶劑使結(jié)晶析出的制備方法。?

(1)將二氟潑尼酯溶解在乙腈中，利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶或溶析法中的一種或幾種方法得到二氟潑尼酯I晶型。所述溶析法的不良溶劑可以是水，正己烷，或者醚類，例如：乙醚，石油醚，異丙醚等。?

二氟潑尼酯II晶型可以通過(guò)下面的方法得到：?

(1)將二氟潑尼酯溶解在丙酮、四氫呋喃、或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶或溶析法得到。所述溶析法的不良溶劑優(yōu)選水，正己烷，乙醚，石油醚，異丙醚。?

(2)將二氟潑尼酯溶解在乙醇中，利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶，得到。?

(3)將二氟潑尼酯溶解在乙醇中，然后加入不良溶劑正己烷，得到。?

本發(fā)明提供的二氟潑尼酯結(jié)晶用X-射線粉末衍射進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)采用的X射線粉末衍射的波長(zhǎng)?

本發(fā)明提供一種二氟潑尼酯II晶型，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝6.1°、13.1°、15.4°、16.9°處有特征峰。?