[發明專利]用于治療鼻部炎癥的含有醋酸曲安奈德和NOS抑制劑的藥物組合物

無效

• 申請號: 201110392021.9
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103127145A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 劉愛;江薇
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/198;A61K47/40;A61P11/02;A61P29/00;A61P37/08
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技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，一種含有皮質激素和NOS抑制劑的鼻用藥物組合物。

背景技術

醋酸曲安奈德有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

現有治療方法中，變應性鼻炎首選采用局部糖皮質激素進行治療，對于病毒性或產生了繼發感染的急、慢性鼻炎，在治療時往往要采用抗病毒或抗生素治療，此外部分變應性鼻炎本身的變應原也是病毒、真菌、細菌等微生物。許庚(非變應持續性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮質激素治療新概念，臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志2007年7月第21卷第14期，636-638)認為糖皮質激素也可以用于慢性鼻炎、鼻竇炎等鼻部炎癥，但由于糖皮質激素本身作為一種免疫抑制劑會造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮質類固醇正確使用方法，臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志2007年1月第21卷第2期，49-50)認為鼻用糖皮質激素在使用時，，對于呼吸道結核感染，未經處理的真菌、細菌、全身性病毒感染及眼單純皰疹的患者應慎用，長期用藥患者應定期檢查鼻黏膜以及鼻咽部有否并發真菌感染，因此局部糖皮質激素在治療鼻炎時的應用范圍有很大限制，對于存在著病原微生物感染的鼻炎都存在著使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多樣性，一般的抗生素在局部給藥治療效果并不明顯，并且錯誤的使用抗生素更容易帶來許多潛在的副作用。

NO是一種生物功能廣泛的無機小分子，參與循環、神經、免疫等系統及骨的代謝，在體內由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代謝異常可導致風濕性關節炎、哮喘、中風、早老性癡呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內NO含量的物質。在多項研究證明NOS抑制劑可以通過抑制NOS活性降低體內的NO含量從而用于治療上述疾病如關節炎等炎癥性疾病。但是其減少NO的合成可能產生血管內皮功能失調、痛覺敏化等副反應的主要機制，同時也有報道將國外公司非甾體抗炎藥與一氧化氮相結合可以更好的鎮痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制劑兩者哪種在體內可以起到更好的消炎作用還存在較大的分歧，由于藥理作用含混、副反應較大，所以NOS抑制劑現在還沒有作為藥物施用。現有的用于研究實驗的NOS抑制劑主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸以及S-甲基異硫脲、氨基胍等。但我們發現S-甲基異硫脲以及氨基胍等藥物，由于其本身化學性質的原因，當用于鼻用組合物時，在治療時存在著較大的刺激性，造成順應性不佳。

發明內容：

在不斷地科學研究中，我們驚奇的發現，作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物與醋酸曲安奈德聯合使用作為鼻用制劑，與單用醋酸曲安奈德相比，能夠顯著提高醋酸曲安奈德的治療效果，并且，我們意外的發現，這兩種藥物的聯用還能夠抑制由于醋酸曲安奈德的應用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用，同時我們還發現優選的作為吸收促進劑的占組合物重量0.5-1.5％的2-羥丙基-β-環糊精與占組合物重量0.5-1.5％的對苯甲酰氨基苯甲酰殼聚糖，與其他用量與種類的吸收促進劑相比，能夠顯著提高醋酸曲安奈德的透皮吸收率。從而能夠產生更好的治療效果。

本發明提供了一種鼻用藥物組合物，含有作為活性成分的醋酸曲安奈德和作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物，以及一種或多種適用于鼻部給藥的藥物輔料和余量的水。

所述的鼻用藥物組合物，其特征在于。所述的作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物為L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸及其酯或鹽的一種或幾種。

所述的鼻用藥物組合物，其特征在于醋酸曲安奈德和NOS抑制劑的重量配比為1∶0.1-10。優選為1∶0.5-5，更優選為1∶0.5-2。所述的鼻用藥物組合物，所述活性成分含量以醋酸曲安奈德計為0.02-0.2％，優選0.1-0.2％。

本發明提供的鼻用藥物組合物可以配制成滴鼻劑、鼻用噴霧劑、鼻用凝膠劑等適用于鼻用的制劑。所述的適用于鼻部給藥的輔料包括但不僅限于pH調節劑、抗氧化劑、助溶劑、抗菌防腐劑、滲透壓調節劑、粘度調節劑、表面活性劑、流變調節劑、穩定劑、吸收促進劑中的一種或幾種。