[發(fā)明專利]用于治療皮膚炎癥的含有丁酸氫化可的松和NOS抑制劑的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110391928.3
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103127137A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K31/198;A61K47/22;A61K47/14;A61P29/00;A61P17/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，一種含有皮質(zhì)激素和NOS抑制劑的皮膚用藥物組合物。

背景技術(shù)

糖皮質(zhì)激素有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

皮膚炎癥如濕疹(eczema)、變應(yīng)性皮炎(allergic?dermatitis)、特應(yīng)性皮炎(atopic?dermatitis)蕁麻疹(Urticaria)等都是由某種變應(yīng)原引起變態(tài)反應(yīng)而造成皮膚炎癥，引起皮膚變態(tài)反應(yīng)的變應(yīng)原有多種，其中病毒、真菌、細(xì)菌等感染引起皮膚炎癥的重要原因之一，袁偉等(變態(tài)反應(yīng)性皮炎患者血清真菌特異性IgE的檢測及其臨床意義，遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004年2月，24-25)公開了在136例過敏性皮炎患者中有96例被診斷為合并真菌感染，該文獻(xiàn)認(rèn)為真菌感染是變應(yīng)性皮炎等多種皮膚炎癥中重要的致敏因素。糖皮質(zhì)激素廣泛用于治療皮膚炎癥，但是由于糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用，使得糖皮質(zhì)激素在用于治療皮膚表面真菌感染造成的炎癥時不但不能達(dá)到抗炎的效果，反而會使炎癥加劇。影響了糖皮質(zhì)激素在治療皮膚炎癥時的應(yīng)用。況且由于真菌等感染造成的變應(yīng)性皮炎與非感染性的變應(yīng)性皮炎在表面癥狀上十分相似，如不采用顯微鏡檢驗很難分辨，因此在臨床上容易造成誤診，從而延誤治療。而對于皮膚真菌等感染造成的皮膚病，雖然在治療上不使用糖皮質(zhì)激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴隨有變應(yīng)性皮膚炎癥的發(fā)生，賈冬梅等(皮質(zhì)類固醇對真菌的影響，國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊，2003年第29卷第4期，201-203)公開了在皮膚真菌感染實驗中，在采用抗真菌藥物治療至感染消除后，動物往往還有炎性痂存在，說明皮膚炎癥往往比感染本身更難于治療。

NO是一種生物功能廣泛的無機小分子，參與循環(huán)、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)及骨的代謝，在體內(nèi)由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代謝異常可導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、中風(fēng)、早老性癡呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內(nèi)NO含量的物質(zhì)。在多項研究證明NOS抑制劑可以通過抑制NOS活性降低體內(nèi)的NO含量從而用于治療上述疾病如關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。但是其減少NO的合成可能產(chǎn)生血管內(nèi)皮功能失調(diào)、痛覺敏化等副反應(yīng)的主要機制，同時也有報道將國外公司非甾體抗炎藥與一氧化氮相結(jié)合可以更好的鎮(zhèn)痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制劑兩者哪種在體內(nèi)可以起到更好的消炎作用還存在較大的分歧，由于藥理作用含混、副反應(yīng)較大，所以NOS抑制劑現(xiàn)在還沒有作為藥物施用。現(xiàn)有的用于研究實驗的NOS抑制劑主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸以及S-甲基異硫脲、氨基胍等。但我們發(fā)現(xiàn)S-甲基異硫脲以及氨基胍等藥物，由于其本身化學(xué)性質(zhì)的原因，當(dāng)用于外用時，在治療時存在著較大的刺激性，造成順應(yīng)性不佳。

發(fā)明內(nèi)容：

在不斷地科學(xué)研究中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物與丁酸氫化可的松聯(lián)合使用作為皮膚用制劑，與單用丁酸氫化可的松相比，能夠顯著提高丁酸氫化可的松的治療效果，并且，我們意外的發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物的聯(lián)用還能夠抑制由于丁酸氫化可的松的應(yīng)用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用。此外我們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用透皮吸收促進(jìn)劑，尤其是占藥物組合物重量百分比0.1-0.3％的月桂氮卓酮和占藥物組合物重量百分比3％的水楊酸辛酯的聯(lián)合使用時，得到的藥物組合物在抑制丁酸氫化可的松副作用，并提高治療效果上產(chǎn)生了意想不到的提高。

本發(fā)明提供了一種皮膚用藥物組合物，含有作為活性成分的丁酸氫化可的松和作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物，以及一種或多種適用于皮膚用的藥物輔料和余量的水。

所述的皮膚用藥物組合物，其特征在于。所述的作為NOS抑制劑的氨基酸衍生物為L-N⁶-(1-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非對稱性二甲基精氨酸及其酯或鹽的一種或幾種。

所述的皮膚用藥物組合物，其特征在于丁酸氫化可的松和NOS抑制劑的重量配比為1∶0.1-10。優(yōu)選為1∶0.5-5，更優(yōu)選為1∶0.5-2。所述的皮膚用藥物組合物，所述活性成分含量以丁酸氫化可的松計為0.01-0.5％，優(yōu)選為0.05-0.2％。