[發(fā)明專利]妥洛特羅貼劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110391915.6
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103127032A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李漢九;黃艷;曺永宇;樸榮澤
• 申請（專利權(quán)）人: 大化制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/137;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 謝順星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包括抗哮喘藥妥洛特羅(tulobuterol)作為活性成分的透皮吸收制劑，特別是涉及能夠持續(xù)地控制妥洛特羅釋放，同時具有長期的儲存穩(wěn)定性，在藥物層不形成妥洛特羅顆粒的透皮吸收制劑。

背景技術(shù)

妥洛特羅(化學(xué)式1)是用于治療慢性支氣管炎和哮喘的藥物。目前，市售妥洛特羅為口服和透皮制劑。然而，更優(yōu)選透皮制劑，因為口服制劑經(jīng)常會出現(xiàn)由于妥洛特羅的血液濃度突然增加所導(dǎo)致的副作用。

[化學(xué)式1]

與口服制劑不同，透皮制劑避免了肝臟代謝的問題，并能夠以恒定的速率持續(xù)遞送有效成分進(jìn)入體內(nèi)。因此，透皮制劑具有副作用減少和給藥頻率降低的優(yōu)勢。代表性的市售產(chǎn)品為Hokunalin?Tape(妥洛特羅貼膏)，有三種不同的產(chǎn)品：10cm²(有效成分含量：2mg)、5cm²(有效成分含量：1mg)和2.5cm²(有效成分含量：0.5mg)。

PCT/JP1996/02422公開了具有優(yōu)異的妥洛特羅持久療效的經(jīng)皮妥洛特羅制劑的有效制備方法。

這項專利公開了妥洛特羅和含有合成橡膠作為主要成分的粘合劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校@得的溶液在10-30℃的溫度范圍重結(jié)晶，從而制備平均粒徑2-20μm的微晶妥洛特羅制劑。

也就是說，該制劑的特點是粘合劑中所含的妥洛特羅是部分溶解的，一部分妥洛特羅不溶解并保持平均粒徑2-20μm的微晶形式。因此，溶解的妥洛特羅首先被吸收，隨后微晶妥洛特羅溶解在粘合劑中，從而提供持續(xù)的經(jīng)皮吸收。

其制備方法包括如下步驟：1)將含有合成橡膠作為主要成分的粘合劑和妥洛特羅均勻地溶解在能夠溶解它們的溶劑中，2)將所得的粘合溶液涂敷到可剝離膜表面并干燥形成粘合層(adhesive?layer)，3)將粘合層層壓到支持物上，以及4)在10-30℃進(jìn)行重結(jié)晶，以產(chǎn)生平均粒徑2-20μm的微晶妥洛特羅均勻分散于其中的粘合層。

在此方法中，為了形成2-20μm大小的微粒，可任意對溶液進(jìn)行重結(jié)晶。然而，為了達(dá)到這一目的，該方法需要在10-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約7天的長期老化(aging)的復(fù)雜處理。

此外，當(dāng)長期儲存時，妥洛特羅對合成橡膠粘合劑的溶解度下降。因此，所產(chǎn)生的微粒不溶于粘合劑，且被推到經(jīng)皮制劑的側(cè)邊。因此，其有穩(wěn)定性差的缺點。

此外，由于微粒被推到經(jīng)皮制劑的側(cè)邊，因此活性成分減少。這意味著經(jīng)皮制劑的最大益處藥物的一致釋放不能得到保證。

因此，本發(fā)明人對含有妥洛特羅的透皮吸收制劑進(jìn)行了深入研究，并制備了能持續(xù)釋放妥洛特羅的透皮吸收制劑，其中妥洛特羅溶解在粘合層中，由此妥洛特羅微粒的形成不會發(fā)生很長時間，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供能持續(xù)釋放妥洛特羅的透皮吸收制劑，其中妥洛特羅溶解在藥物層中，據(jù)此妥洛特羅微粒的形成不會出現(xiàn)很長時間。

優(yōu)選實施方案詳述

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種含有妥洛特羅作為活性成分的透皮吸收制劑，更具體地，本發(fā)明提供一種妥洛特羅貼劑。

本發(fā)明的透皮吸收制劑包括：

a)支持物，

b)含有活性成分妥洛特羅和粘合劑的藥物層，以及

c)可剝離膜，但藥物層中可加入交聯(lián)劑，以控制物理性質(zhì)。

在含有妥洛特羅的本發(fā)明的透皮吸收制劑中，所述支持物可由任何材料制成，只要它不使妥洛特羅轉(zhuǎn)移到支持物上。優(yōu)選地，可用聚對苯二甲酸乙二醇酯或經(jīng)鋁處理的聚酯。

在本發(fā)明中，所述活性成分妥洛特羅以5-10wt％，優(yōu)選5-8wt％包含在藥物層中。如果重量含量為5％或以下，則皮膚滲透速率下降。如果重量含量為10％或以上，長期保存時可能會形成微粒。

在本發(fā)明中，任何壓敏粘合劑都可用作含有妥洛特羅的粘合劑，沒有限制。然而，含羧基的基于丙烯酸酯的粘合劑被排除在外，因為皮膚吸收會由于其羧基和妥洛特羅中的胺基之間的相互作用而中斷。