[發(fā)明專利]一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物

有效

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• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN102503935A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設計）人: 黃清華;趙明媚;李延順;畢文慧;魯大東;紀存朋;李永剛;宋厚芳
• 申請（專利權）人: 青島黃海制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4427;A61P9/10
• 代理公司: 青島聯(lián)智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 崔濱生

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，尤其涉及一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。

背景技術

高血壓病為常見、多發(fā)病，患者呈逐年上升趨勢，現(xiàn)在已成為人類健康的主要殺手之一。降壓藥物阿折地平(azelindipine)是日本三共(SANKYO)株式會社和日本宇部興產(chǎn)株式會社共同開發(fā)的一種長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，于2003年5月在日本首次上市。

阿折地平的藥理學作用機制是具有強效L-型鈣通道拮抗作用，可降低血管平滑肌細胞內(nèi)的游離鈣濃度，使血管擴張，血壓下降。藥效學研究顯示，阿折地平降壓作用起效緩和而且功效持久。此外，阿折地平與血管組織具有高親和性，能減慢心率，具有良好的抗動脈粥樣硬化與保護心臟的作用，可用于動脈粥樣硬化的治療。另一方面，阿折地平副作用較少，除了抗高血壓作用外，幾乎不引起水和鈉滯留，因而在高血壓治療中對腎功能具有有益作用。另外，阿折地平和氨氯地平不同，它幾乎不刺激交感神經(jīng)活性，從而引起的心悸亢進發(fā)生程度低。

目前有關阿折地平多晶研究的文獻并不多，除無定形阿折地平存在外，已報道其具有兩個穩(wěn)定晶型：α晶型(mp122～123℃，AUC_0-24173.4±51.6)和β晶型(mp196～198℃，AUC_0-2466.7+20.3)。由于β晶型生物利用度低，目前用于制劑的主要是α晶型。α晶型具有理想的溶出，但靜電較大，不利于生產(chǎn)操作。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術中阿折地平α晶型靜電大和不利于生產(chǎn)操作的缺點，本發(fā)明提供了一種阿折地平新晶型及其制備方法和藥用組合物。本發(fā)明提供的阿折地平新晶型具有與已知阿折地平化合物本身相同的用途，也是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可用于制造治療高血壓的藥物。并且，本發(fā)明的阿折地平新晶型其熔點在α晶型與β晶型中間，不僅穩(wěn)定性高，而且靜電作用小，操作簡單，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術方案予以實現(xiàn)：

一種阿折地平新晶型，該晶型的X-射線粉末衍射特征吸收峰2θ值為5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。

本發(fā)明所述阿折地平新晶型的熔點在160～165℃。

本發(fā)明還提供了阿折地平新晶型的制備方法，將無定形的阿折地平與甲苯以1∶4～1∶6(w/v)用量比混合，加熱至30～60℃，再加入活性炭，攪拌過濾，濾液中加入環(huán)己烷，所述環(huán)己烷與甲苯的用量比為1∶2～2∶1(v/v)，再經(jīng)析晶、過濾、干燥制得阿折地平新晶型。

對上述技術方案的進一步改進：所述環(huán)己烷與甲苯的用量比優(yōu)選為等體積比。

本發(fā)明還提供了含有所述阿折地平新晶型的藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的阿折地平新晶型。

對上述技術方案的進一步改進：所述組合物含有藥物上可接受的輔料或載體。

對上述技術方案的進一步改進：所述組合物含有2％～15％所述阿折地平新晶型，余量為其藥物上可接受的輔料或載體。

對上述技術方案的進一步改進：所述組合物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明制備的阿折地平新晶型其熔點在α晶型與β晶型中間，具有良好的穩(wěn)定性，便于儲存、運輸和藥劑制造；而且，所述阿折地平新晶型靜電小，在產(chǎn)品和制劑生產(chǎn)過程中，粘附在包裝材料及生產(chǎn)設備上的明顯少于α晶型，利于操作，不會造成浪費和環(huán)境污染。還有，該晶型生產(chǎn)操作簡單，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

結合附圖閱讀本發(fā)明的具體實施方式后，本發(fā)明的其他特點和優(yōu)點將變得更加清楚。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中阿折地平新晶型的X-射線衍射圖譜。

圖2為本發(fā)明中阿折地平新晶型的DSC圖譜。

圖3為本發(fā)明中阿折地平α晶型的DSC圖譜。

圖4為本發(fā)明中阿折地平β晶型的DSC圖譜。

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施方式對本發(fā)明的技術方案作進一步詳細的說明。

實施例1

將無定形阿折地平10g與40ml甲苯充分混合，加熱至30～40℃。然后加入活性炭2～3g，攪拌過濾，濾液攪拌下加入40ml環(huán)己烷，繼續(xù)攪拌析晶，經(jīng)過濾、干燥，得阿折地平的新晶型9.5g，收率95％，熔點163.4℃。