[發明專利]一種廣譜高效復合抗菌藥物及其制備方法

無效

• 申請號: 201110389551.8
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN102488693A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 趙永亮;王衛國;朱奎成;李鵬;崔羽佳;古亞楠;孟甜甜;丁金聚;張鵬
• 申請（專利權）人: 河南工業大學;趙永亮
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/545;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 鄭州科維專利代理有限公司 41102
• 代理人: 張欣棠

技術領域

本發明屬于生物醫藥抗菌藥物技術領域，具體地說涉及一種新型廣譜高效復合抗菌藥物及其制備方法。

背景技術

抗感染藥物(Anti-infectives)分為抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗結核和抗寄生蟲藥物?？咕幬?Antibiotics)包括抗真菌藥物和抗細菌藥物?？辜毦幬锇椿瘜W結構不同分為青霉素類(含β-內酰胺結構)、頭孢菌素類(含β-內酰胺結構)、氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、奎諾酮類、磺胺類等。在所有抗菌藥物中，頭孢菌素類由于療效確切、抗菌效果好等優點而備受市場歡迎，約占40％以上的市場份額。

頭孢哌酮是第三代半合成頭孢菌素類抗生素，主要抑制細菌細胞壁的合成。頭孢哌酮鈉具有抗菌譜廣、抗菌作用強和對細菌產生的β-內酰胺酶穩定的特點，但由于臨床上不合理的應用，致使細菌產生耐藥性，耐藥菌株逐漸增多，其耐藥性主要是由于頭孢哌酮鈉對細菌產生的超廣譜β-內酰胺酶不穩定。頭孢哌酮對革蘭陰性菌的作用較一、二代要明顯增強，且對溶血性鏈球菌、肺炎球菌等革蘭陽性球菌的活性較強。適用于敏感菌所致的肺炎及其它下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關節感染等。頭孢哌酮對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較一、二代產品差，腸球菌屬、銅綠假單孢菌對本品耐藥。

頭孢拉定為第一代頭孢菌素，對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性。對其敏感的細菌主要有：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括產酶的耐藥菌株)、鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌和D族鏈球菌)、肺炎球菌及腦膜炎雙球菌，除脆弱擬桿菌外，其余厭氧菌多數對頭孢拉定敏感，對產酶淋球菌也有抗菌活性。但對大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬活性較差；對假單胞菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌屬耐藥。

舒巴坦為半合成的不可逆的競爭性β-內酰胺酶抑制劑，是第二代酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產生的β-內酰胺酶均有抑制作用，與酶發生不可逆的反應后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復。其與β-內酰胺酶接觸后，即作用于它們的活性部位，使其失活。舒巴坦類酶抑制劑，因在作用于β-內酰胺酶的過程中本身不可避免地遭到破壞，故稱自殺性抑制劑；由于抑制酶作用隨著時間的延長而增強，所以也稱進行性抑制劑。舒巴坦僅對淋球菌和腦膜炎球菌有較強抗菌活性，對其它細菌的作用甚差。腸球菌屬和綠膿桿菌對舒巴坦耐藥。舒巴坦對金葡菌和多數革蘭陰性菌產生的β-內酰胺酶有很強和不可逆的抑制作用。2μg/ml濃度對Richmond-SyksII、III、IV和V型β-內酰胺酶的抑制作用甚強，但對I型β-內酰胺酶無作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒巴坦合用時能出現協同現象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內?？傊姘吞箚为毷褂脮r抗菌和抑菌作用很弱，但是能抑制β-內酰胺酶對β-內酰胺類抗生素中β-內酰胺環的水解，保護此類抗生素免受破壞，從而增強抗生素的抗菌活性甚至擴展原有抗生素的抗菌譜。

單用頭孢哌酮，只對革蘭陰性菌抗菌活性較強，單用頭孢拉定，只對革蘭陽性菌的抗菌活性較強，而且還會產生血尿等嚴重不良反應。單一組分抗菌藥物往往只對某一類微生物有較強的抗菌活性，對于單一藥物不能控制的嚴重感染或混合感染，以及病因未明而危及生命的嚴重感染，單用一種抗菌藥物，往往會延誤治療，甚至危及生命。同時，單組分抗菌藥物使用范圍有限，市場用量偏小。再加之臨床上很多藥物不合理的應用或病原菌本身易變異的特性，致使細菌迅速產生耐藥性，耐藥菌株明顯增多，導致抗菌藥物抗菌效果減弱或下降甚至無效的案例越來越多。因此臨床上迫切需要既對革蘭陽性菌有較強活性，又對革蘭陰性菌有良好殺滅活性，還能克服細菌耐藥性的從而對大多數致病菌敏感高效的抗菌藥物。目前國內外雖有專利或文獻報道復合抗菌藥物的研究或臨床應用，但都是僅用一種抗菌藥物和一種β-內酰胺酶抑制劑組成的雙組分制劑。如：哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和替卡西林-克拉維酸等。這類制劑雖能適當增強原抗菌藥物的抗菌活性，但其抗菌譜較窄的問題仍無法解決。

發明內容

本發明提供一種廣譜高效復合抗菌藥物及其制備方法，該廣譜高效復合抗菌藥物含有頭孢哌酮、頭孢拉定和舒巴坦作為活性成分，三藥具有協同或增效作用，極大的增強了藥物的抗菌作用和應用范圍，同時可以降低用藥量，減少單獨使用時的副作用和耐藥性；本發明制備成本經濟，且制備技術對環境無害。