[發明專利]醋酸烏利司他關鍵中間體3,20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5,9-二烯-17-醇的新合成方法

有效

• 申請號: 201110389309.0
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103130862A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 付清泉;楊海波;周平;斯濤;趙茂先
• 申請（專利權）人: 成都伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J21/00
• 分類號: C07J21/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于制藥合成工藝技術領域，具體是涉及3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的方法，該化合物是醋酸烏利司他的關鍵中間體。

背景資料

3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇(結構如下圖)，是制備醋酸烏利司

他(Ulipristal?acetate)的關鍵中間體。醋酸烏利司他是由法國HRA制藥公司開發的一種選擇性孕酮受體調節劑，主要通過抑制排卵發揮緊急避孕作用。2009年5月，歐盟率先批準醋酸烏利司他用于在無保護性交或避孕失敗后120小時內服藥，商品名為Ellaone；美國FDA?2010年8月也批準了醋酸烏利司他上市。下圖為醋酸烏利司他的結構。

到目前，可查的制備醋酸烏利司他關鍵中間體3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路線有三條。

專利US4954490報道了一條合成路線。該路線以3-甲氧基雌酮為原料，通過磷葉立德反應將3-甲氧基雌酮上的羰基轉換成乙烯基團，雙鍵在四氧化鋨的作用下被氧化成鄰二醇，隨后在鋰/氨(Birch還原)作用下還原苯環得到3-甲氧基-19-去甲孕甾-2-5-二烯-17，20-二醇，該化合物在吡啶三溴化物的作用下得到4，9-二烯的產物，然后通過SWern氧化劑將羥基氧化成羰基得到孕諾二烯醇，隨后用乙二醇保護孕諾二烯醇上3位和20位上羰基得到目標產物3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。這個路線有兩個最大的缺點，一是所用的氧化劑四氧化鋨和Svern氧化劑都是屬于污染比較大的試劑，其中四氧化鋨還具有高毒性，大量使用將會造成很大的環保壓力；二是路線太長，目前市場上已經可以輕松獲得很多苯環已經被還原的中間體。其合成路線如下圖所示。

美國專利US5929262則報道了另外一種合成方法。該方法以3-縮酮為原料，與氰化鈉或氰化鉀作用，將3-縮酮轉化成17-氰醇化合物，17位上羥基用氯甲基(二甲基)氯硅烷保護，保護后得到的化合物在鋰/二叔丁基聯苯的作用下發生分子內的親核加成反應，通過這種方式引入甲基，然后在酸的作用下得到孕諾二烯醇，隨后用乙二醇保護孕諾二烯醇上兩羰基得到目標產物3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。這條路線最大的問題是要使用到劇毒品氰化鈉或氰化鉀，另外路線中涉及到超低溫反應，這對工業化生產來說，也是一個很大的問題。其合成路線如下圖所示。

US20090187032則提供了第三種合成方法。該方法的核心思路是以三縮酮為原料，通過乙炔分子引入17位上乙酰基所需要的兩個碳原子，然后通過一系列反應將乙炔基轉換成乙酰基。該方法最大的缺點在于路線中所用到的苯硫酰氯和亞磷酸三甲酯，這兩種化合物都具有很難聞的味道，這將直接限制其大規模使用。其合成路線如下圖所示。

發明內容

本發明的目的是發明一條工藝簡單、操作性強、收率高的合成醋酸烏利司他的關鍵中間體的方法。

具體講，本發明是提供了一條合成3，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路線。

醛酮與三甲基硅氰的加成反應是制備手性氰醇直接而有效的途徑之一。近年來，關于醛酮的硅氰化反應取得了很多突破性的進展，這對于有機化學乃至其它化學領域都有著十分重要的意義。三甲基硅化腈(Trimethylsilyl?cyanide，縮寫為TMSCN)作為常見的親核試劑在有機合成中引入腈基占據很重要的地位，已經廣泛用于有機合成中。三甲基硅氰具有毒性低、反應活性與化學選擇性好、易于使用與保存和對反應條件要求溫和、產物氰醇硅醚穩定性較好等優點，從而受到廣泛青睞。

本發明的一大特色正是利用三甲基硅化腈的這些良好特性，一步反應得到氰醇硅醚中間體。具體講，本發明的合成路線如下：

本發明包含了如下的合成步驟：

a)三縮酮在路易斯酸或無機堿作用下，與三甲基硅氰反應，生成17位氰醇硅醚；