[發明專利]咖啡酸及其酯的用途

有效

• 申請號: 201110388209.6
• 申請日: 2011-11-29
• 公開（公告）號: CN103127044B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: 饒子和;楊誠;劉超;王麗君;姚偉利;李智;馮金磊;李金楠;陳衛強
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/216;A61K31/7032;A61K31/7034;A61P31/16
• 代理公司: 北京德恒律師事務所11306
• 代理人: 陸鑫,房嶺梅

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及咖啡酸及其酯的用途。

背景技術

流感是一類集傳播性、致病性、變異性較強，波及范圍較廣的流行性疾病，由不同亞型病毒株感染引起，主要分為A型、B型和C型三大類，尤以A型為主。該類病毒RNA聚合酶PA亞基的N端蛋白(PA_N)在參與穩定PA結構、核酸內切酶活性、帽狀結構結合、啟動子結合等功能方面起關鍵作用，同時因其在A型、B型、C型毒株RNA序列中的高度保守性，目前已成為研發廣譜型流感病毒抑制劑的一個重要靶點。其中A型H1N1、H5N1威脅較大，H1N1可感染宿主范圍較廣，H5N1雖不能由禽類直接傳播至人類，但其危害性最為嚴重。近幾年來，由H5N1亞型禽流感病毒引起的疫情廣泛傳播，對人類的健康造成重大威脅。

流感病毒基因組含有8個RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質。其中，由PA、PB1和PB2等3個亞基組成的聚合酶復合體是負責病毒基因組RNA復制以及病毒mRNA轉錄的主要組分和維持病毒生命周期的至關重要的分子機器，使之成為抗流感病毒藥物設計潛在的重要靶點。PA_N蛋白是流感病毒聚合酶其中一個亞基PA的N端，是有256個氨基酸殘基構成的。流感病毒聚合酶是高度保守的，根據已有的大量報導，PA亞基被發現不但參與病毒復制過程，而且還參與病毒RNA轉錄、核酸內切酶的活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動過程。饒子和在CN101792745A中公開一種流感病毒聚合酶亞基PA氨基端PA_N的晶體三維結構，還提供對流感病毒聚合酶亞基PA氨基端PA_N的表達、純化和結晶的方法；以及PA_N的晶體結構及晶體結構在藥物篩選及藥物設計方面的應用。由于病毒的不斷變異，開發新型抗流感藥物成為各國極為迫切的重大任務。通過與流感病毒密切相關的蛋白質的抑制劑的發掘，對開發抗流感病毒藥物具有重要價值。

PA_N作為一個全新的、熱門的研究廣譜型流感病毒抑制劑的靶點，目前針對該靶點的抑制劑較少，且無成品上市藥物。已報道的天然產物源抑制劑也是屈指可數的。現有的一些抗流感復方藥物作用靶點不明確，作用成分復雜繁多。而現有用于治療流感的藥物如金剛脘胺類，達菲等，目前在臨床應用中也存在一定的耐藥性。

天然產物又稱次級代謝產物(Secondary Metabolites)，具有結構的多樣性和生物活性的多樣性。天然產物及其衍生物在以往的疾病治療中發揮了無可限量的作用，也是當今藥物研發過程中最具潛力的資源之一?，F在對中藥等傳統藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產物研究方興未艾，每年都會有大量結構新穎的化合物被發現提供出來，這些新穎化合物是合成方法所無法實現的藥物和藥物先導化合物的重要源泉，在新藥和先導化合物的發現中起著重要作用。對于天然產物尤其是來源于中藥等的天然產物的研究是很有必要的，因為中藥在我國已有數千年應用的歷史，是一個寶貴的天然產物化合物庫，因此從中藥來源的天然產物中進行重要病毒或重要疾病相關靶蛋白抑制劑的篩選是很有必要的。

天然產物及其衍生物被用于治療各種疾病由來已久。與合成藥物相比而言，天然產物具有結構多樣性，功能多樣性，副作用低等優點，其中傳統中藥更是歷經幾千年醫療驗證，因此從中篩選結構新穎，作用方式獨特的PA_N抑制劑具有很大意義。

咖啡酸(Caffeic Acid)是一種從中藥中提取的天然產物，它是5-脂氧酶(5-1 ipoxygenase，5-LO)非競爭性抑制劑，通過選擇性抑制5-LO活性從而減少白三烯的生物合成，具有抗氧化和抗炎癥等活性。它是植物代謝過程中是一個重要的合成子，參與糖、糖苷等的衍生化過程，從而產生許多天然的咖啡酸衍生物，例如天然產物烏金苷、1，3-二咖啡?；鼘幩帷⑦B翹酯苷A、連翹酯苷B等。