[發(fā)明專利]制備功能納米粒子的減壓誘導(dǎo)微射流混合法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110387910.6
• 申請(qǐng)日: 2011-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN103127889A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王遠(yuǎn);楊文;劉瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號(hào): B01J13/04
• 分類號(hào): B01J13/04;C09K11/06;A61K31/704;A61K9/14
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備功能納米粒子的減壓誘導(dǎo)微射流混合法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

超細(xì)粒子的尺寸在一至數(shù)百納米范圍，其特殊的表面效應(yīng)、尺寸效應(yīng)和分散性能使得這些粒子常常表現(xiàn)出不同于宏觀材料及原子或分子的獨(dú)特性質(zhì)。許多納米生物探針、催化劑、醫(yī)藥制劑的性能與其尺寸密切相關(guān)。例如，若用于生物標(biāo)記的納米發(fā)光探針的尺寸較大，則易發(fā)生非特異性吸附；而用于靜脈注射的靶向識(shí)別納米藥物不僅要有較小的尺寸，還要具備較高的分散穩(wěn)定性。因此，發(fā)展新的膠體納米粒子制造方法，高效制備尺寸小、粒徑分布窄、分散穩(wěn)定性高的功能納米粒子具有重要意義。目前，制備納米粒子的途徑可分為兩類，一類是是通過化學(xué)反應(yīng)、沉淀、自組裝等方法，使原子或分子聚集形成納米粒子，例如，乳液聚合、高分子保護(hù)劑存在下還原金屬離子化合物、溶膠凝膠技術(shù)等(M.Gill，et?al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，108；M.Nogami，Y.Abe，Appl.Phys.Lett.1994，65，2545.)；另一類是采用物理手段直接將功能性材料微粒化，例如，濺射、激光裂解，球磨等。相對(duì)而言，前一類方法在制備效率和控制粒徑方面有一定優(yōu)勢(shì)。

液相沉淀過程是制備納米粒子的常用途徑之一，可以在原子、分子水平上進(jìn)行物質(zhì)結(jié)構(gòu)的組裝，較好地控制粒子的粒徑、形狀和組成，此類方法還具有高效、能耗低、普適性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

根據(jù)經(jīng)典成核理論，在均相成核過程中存在臨界晶核，只有半徑r大于臨界晶核半徑r^*的晶胚，才能繼續(xù)生長，以降低自由能，并最終形成穩(wěn)定晶核，而r小于r^*的晶胚，則將溶解，溶解的物種會(huì)在其它晶核表面生長。在液相合成方法中，超細(xì)粒子的形成通常包括成核過程和生長過程。當(dāng)成核速率小于生長速率時(shí)，有利于生成大的粒子，反之，有利于生成小的粒子。要控制納米級(jí)粒子的尺寸和形貌，必須調(diào)控成核和生長環(huán)境，成核和生長環(huán)境若不均勻，形成粒子的粒徑分布較寬。

均相成核速率級(jí)數(shù)一般較大，成核速率強(qiáng)烈依賴于過飽和度，過飽和度的微小變化將導(dǎo)致成核速率的巨大變化，從而顯著影響生成粒子的尺寸及尺寸分布。研究表明，過飽和度是控制粒度的最重要的因素之一，很多因素對(duì)納米粒子尺寸及尺寸分布的影響與過飽和度及其空間分布密切相關(guān)。因此，要合成粒徑分布窄的超細(xì)粒子，在均相成核階段，應(yīng)在大量成核前使溶質(zhì)與沉淀劑較均勻地混合并使溶質(zhì)在較為合適的過飽和度下聚集形成超細(xì)粒子。所形成的納米粒子是否能夠以膠體粒子的形式分散于分散劑中，則取決于粒子尺寸、粒子與分散劑之間、粒子之間的相互作用，以及粒子形成過程的動(dòng)力學(xué)特征。

利用納米粒子包埋功能化合物制備功能納米粒子的研究已受到廣泛關(guān)注，利用適當(dāng)?shù)牟牧习襻t(yī)藥化合物或發(fā)光化合物制備納米醫(yī)藥或納米生物探針具有廣闊的發(fā)展前景。

Shokri等人利用共沉淀方法將己內(nèi)酯-延胡索酸酯共聚物(PCLF)的丙酮溶液加入阿霉素鹽酸鹽的水溶液中制備了平均粒徑約為200nm的包有阿霉素鹽酸鹽的PCLF納米粒子，該納米粒子中的80％阿霉素能在3天內(nèi)釋放出來(Shokri，et?al.，DARU.，201119(1)12-22)。

Park等人使阿霉素-聚乙二醇-葉酸大分子化合物的二甲基甲酰胺(DMF)溶液與水混合，通過沉淀作用制備了平均粒徑約200nm的粒子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，此類納米粒子對(duì)惡性上皮腫瘤細(xì)胞(KB細(xì)胞)的抑制效果比游離阿霉素更好(H.S.Yoo，T.G.Park.，J.Controlled?Release，2004，100，247-256)。

Murakami開發(fā)了一種基于微乳液噴霧干燥的技術(shù)來制備以聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)/聚乙丙交酯(PLGA)混合物為藥物包裹基質(zhì)的納米粒子，所制得的納米粒子粒徑約2μm(T.Takami，Y.Murakami.，Colloids?Surf.，2011，B?87，433-438)。

多通道微流混合法是制備納米粒子的有效方法之一。Akbulut等人給不同的溶液加壓，使其通過不同通道快速噴射出來并混合以制備納米粒子(S.Akbulut，et?al.，Adv.Funct.Mater.2009，19，718-72；Appl.Phys.Lett.2009，94，204104)。他們使用四通道混合裝置，在加壓下使乙二醇-b-己內(nèi)酯嵌段共聚物的四氫呋喃溶液、熒光染料芘和維生素E的四氫呋喃溶液以及不良溶劑水分別從不同的毛細(xì)管中噴射出來并混合，制備了粒徑為45-110nm納米，以聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物為包裹基質(zhì)的粒子。