[發(fā)明專利]一種鹽酸氨溴索化合物及其新制法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110387736.5
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102516096A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶靈剛;曹麗梅;呂強;張鳳;廖愛國;李雙喜
• 申請（專利權(quán)）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/10
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種如下所示結(jié)構(gòu)的高純度的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于制法包括以下步驟：

步驟1，將一定量的鹽酸氨溴索粗品溶解于溶劑中，加入活性炭吸附，過濾，收集濾液，減壓濃縮；

步驟2，將上述濃縮液用制備型色譜柱進行分離純化，收集洗脫液，減壓濃縮；

步驟3，對上述步驟2獲得的鹽酸氨溴索濃縮液進行負壓結(jié)晶，為此，先在負壓和升高的溫度下進行濃縮，然后降低溫度，加入鹽酸氨溴索晶種，當(dāng)出現(xiàn)細小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體，之后將析出的晶體通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨溴索。

2.一種鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟1，將一定量的鹽酸氨溴索粗品溶解于溶劑中，加入活性炭吸附，過濾，收集濾液，減壓濃縮；

步驟2，將上述濃縮液用制備型色譜柱進行分離純化，收集洗脫液，減壓濃縮；

步驟3，對上述步驟2獲得的鹽酸氨溴索濃縮液進行負壓結(jié)晶，為此，先在負壓和升高的溫度下進行濃縮，然后降低溫度，加入鹽酸氨溴索晶種，當(dāng)出現(xiàn)細小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體，之后將析出的晶體通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨溴索。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟1中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈、環(huán)丁砜、羥基丙酸、乙二醇中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為甲醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟1中，加入活性炭的量為溶液總體積的0.2-0.5％(g/ml)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟2中，所述固定相為粒徑為18-200μm，孔徑為約6nm的細孔中性氧化鋁或粒徑為50-200μm，孔徑為6nm，pH?7.0或pH?7.5的柱層析專用中性氧化鋁。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟2中，中性氧化鋁可以例如為供應(yīng)商ICN的ICN?allumina?N優(yōu)選粒徑為18-63μm，孔徑為6nm的細孔中性氧化鋁，pH?7.5，優(yōu)選粒徑為18-32μm，孔徑為6nm的細孔中性氧化鋁，pH?7.5。或者，中性氧化鋁例如為供應(yīng)商Baker柱層析專用中性氧化鋁，粒徑為50-200μm，孔徑為6nm，pH?7.0或pH?7.5。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟2中，色譜柱使用的流動相為體積比為1∶1～2的乙腈與水的混合溶劑或者甲醇與水的混合溶劑，優(yōu)選其體積比為1∶1.2～1.8，更優(yōu)選為1∶1.3～1.6，最優(yōu)選為1∶1.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟3中，鹽酸氨溴索溶液的負壓結(jié)晶在結(jié)晶容器，優(yōu)選結(jié)晶罐中進行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟3中，在結(jié)晶罐中的負壓結(jié)晶具體操作如下：

1)、將鹽酸氨溴索溶液部分或全部加入結(jié)晶罐中，然后將結(jié)晶罐抽真空，實現(xiàn)負壓，例如使真空度達到-0.05至-0.25MPa，然后通過結(jié)晶罐上的加熱裝置，例如通過打開熱蒸汽閥門，通過蒸汽使溫度達到72-82℃，進行蒸發(fā)濃縮；

2)、蒸發(fā)至鹽酸氨溴索在溶液中的質(zhì)量百分比濃度達到50-60％時，進行降溫，例如通過關(guān)閉加熱蒸汽閥門，使溫度自然下降，例如降至52-62℃時，關(guān)閉抽真空閥門，打開加晶種閥門，將預(yù)先準(zhǔn)備好的鹽酸氨溴索晶種迅速吸入結(jié)晶罐，關(guān)閉加晶種閥門，然后打開抽真空閥門完成加晶種工作；

3)、當(dāng)觀察到視鏡上布滿細小的晶粒時，緩開蒸汽閥門使罐中物料處于沸騰濃縮狀態(tài)，晶粒在沸騰濃縮過程中漸漸長大，周圍的過飽和溶液越來越少，此時可以向結(jié)晶罐中適當(dāng)補充本發(fā)明上述步驟2獲得的鹽酸氨溴索溶液，溫度控制在52-62℃，為了使結(jié)晶更完全，通過結(jié)晶裝置上的夾套，利用循環(huán)水溫度來調(diào)節(jié)溫度或降溫，使結(jié)晶裝置中的鹽酸氨溴索溶液進一步進行過飽和結(jié)晶和生長；

4)、結(jié)晶約6-12小時，優(yōu)選8-10小時后獲得合適晶粒的晶體。此時打開下料閥將結(jié)晶好的物料供入分離裝置中，例如過濾器或離心機，通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨溴索。

10.根據(jù)權(quán)利要求9的鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步驟3的分步驟1)中，真空度達到-0.08至-0.20Mpa，更優(yōu)選-0.10至-0.15Mpa。