[發明專利]一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法

有效

• 申請號: 201110387642.8
• 申請日: 2011-11-29
• 公開（公告）號: CN102416022A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 高宇;吳宗好;何勇
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K9/24;A61K9/44;A61P35/00
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一、技術領域

本發明涉及中藥制劑領域，尤其是一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法，該制劑能夠控制華蟾素提取物中多種總蟾毒內酯成分的釋放速度。

二、技術背景

蟾皮是蟾蜍科動物中華大蟾蜍(Bufo?bufo?gargarizans?Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo?melanostictus?Schneider)的干燥表皮，蟾皮提取物華蟾素是目前我國臨床上應用廣泛的一種中藥抗腫瘤制劑，單獨用藥或者與一些化療藥物聯合應用，對于各種中、晚期惡性腫瘤尤其是原發性肝癌、肺癌、胰腺癌的治療均有良好的療效。其有效治療惡性腫瘤的關鍵在于整體調節，往往能通過多部位、多環節、多靶點發揮作用，在穩定或部分縮小病灶，減少并發癥，提高患者生活質量等方面發揮著獨特的優勢。隨著對蟾蜍皮藥理研究的進一步深入，已分離出其主要抗腫瘤活性成分為蟾毒內酯類化合物，包括蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基等總蟾毒內酯類成分，蟾毒內酯類化合物的抗腫瘤作用自上個世紀90年代以來已在國內外被廣泛研究和報道，具有殺傷和抑制腫瘤細胞生長的作用，在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化和凋亡、調控細胞周期、抗腫瘤血管生成等方面發揮著重要的作用。但是，目前現有的劑型為普通片劑、口服液、膠囊劑及注射液等存在服藥次數多，服藥量大，口服有腥臭味，注射導致血管刺痛，引發靜脈炎等弊端。

專利CN200610032877.4提供一種華蟾素注射乳劑及其制備方法：用一種或一種以上的注射用油來溶解華蟾素并用適當乳化劑、助溶劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH調節劑等藥用輔料制備成乳劑。將華蟾素、注射用油和助溶劑在水浴中攪拌得油相，將注射用水、等滲調節劑加熱攪拌得水相，乳化劑和抗氧劑可同時或分別在油相或水相中加入，將油相和水相混合進行乳化得初乳，再進一步乳化，通過攪拌，高壓均化等工藝制備出符合注射要求的華蟾素乳劑。

專利CN200610001822.7提供一種華蟾素包衣微丸及其制備方法，將華蟾素浸膏粉、稀釋劑混合均勻后，加入粘合劑置于擠壓機內，擠出物置于滾圓機中，滾圓成丸后，置于流化床中，在溫度40-60℃的條件下干燥時間0.5-4小時，再噴以包衣液，制得包衣微丸。

專利CN?200510036383.9提供一種治療癌癥的華蟾素制劑，以干蟾皮浸膏為主要成分，制成滴丸、軟膠囊、分散片、口崩片、泡騰片、微丸、栓劑，以及上述制劑有效成分為干蟾皮浸膏與薏苡仁油性提取物的復方成分。

專利CN?200910051876.8提供一種華蟾素注射液有效組份及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，采用大孔吸附樹脂分離華蟾素注射液中的有效組份，分別用水、50％乙醇洗脫HP-20大孔樹脂分離得到不同極性組份，用薄層色譜法和高效液相色譜法分析、鑒別，制得蟾素注射液中含有親脂性的蟾毒內酯類物質的非極性組份，含有水溶性的生物堿類物質的極性組份。

上述制劑均未涉及華蟾素總蟾毒內酯成分控釋片的制備，存在服藥次數多，體內血藥濃度波動大，不能很好發揮多種蟾毒內酯類活性成分通過多部位、多環節、多靶點產生作用的缺點。

三、發明內容

本發明提供的華蟾素多活性成分控釋片的特點是：采用壓制雙層片芯，將總蟾毒內酯均勻分散于藥學上可接受的賦形劑中形成第一層并與由藥學惰性組合物組成的第二層共同壓制成雙層片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔，藥片在吸收水分后膨脹，總蟾毒內酯中多種活性成分從小孔中協同釋出。

本發明提供的華蟾素多活性成分控釋片具有給藥方便、作用持久、每日服藥一次的特點。

本發明提供的華蟾素多活性成分控釋片中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基及總蟾毒內酯具有相似的釋放速度，能更好的發揮藥效。

用于本發明制備的華蟾素多活性成分控釋片具有如下基本特征：片芯第一層為含藥層，包含活性成分、填充劑、促滲劑、水溶性聚合物、黏合劑、著色劑、潤滑劑；片芯第二層為助推層，包含高分子聚合物、滲透促進劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑；片芯包衣為水不溶性纖維素類；在含藥層一側表面打孔的方式為激光打孔。

本發明還提供了一種華蟾素多活性成分控釋片的工業化制備方法，其中包括：

1、華蟾素總蟾毒內酯提取物的制備：將干蟾皮粉碎或切塊、用有機溶劑回流提取1～8次，合并提取液，減壓濃縮離心，取上清液上柱色譜，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液回收有機溶劑，得粗制品，經有機溶劑提取、濃縮得總蟾毒內酯有效部位。