[發(fā)明專利]一種化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110378820.0
• 申請日: 2011-11-24
• 公開（公告）號: CN102363622A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦勇;宋顥;王霞;林勇;孔晨;王雨;王瓊;張林
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/475;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種化合物及其制備方法 和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤，即我們常說的癌癥，其是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一， 全世界每年有700萬人死于該病。在我國各種死因中，惡性腫瘤排在第二位， 部分城市已排在首位。近20年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨 勢。因此，研究其有效的治療方法一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重要問題之一。

當(dāng)下，癌癥的治療方法主要有化學(xué)手術(shù)治療、放射治療、骨髓移植、光 動力學(xué)治療等，但是這些治療方法，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也會對正常機(jī) 體造成極大的損害，副作用很大，且給患者帶來了精神上和生理上的痛苦。 為此，眾多醫(yī)學(xué)專家致力于抗腫瘤藥物的研發(fā)中，希望通過抗腫瘤藥物來減 輕患者疾病的痛苦，同時達(dá)到治療效果。

順鉑，化學(xué)名稱為順式二氨基二氯絡(luò)鉑，本品是中心以二價(jià)鉑同兩個氯 原子和兩個氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì) 胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的 廣譜抗癌作用。臨床用于卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道 癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤均能顯 示療效，是現(xiàn)階段常用的抗腫瘤藥物。但是順鉑經(jīng)長期臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用 量過大或者長期服用會對腎臟、肝臟、神經(jīng)造成毒性反應(yīng)，同時也可能引發(fā) 過敏反應(yīng)和電解質(zhì)紊亂。并且，除上述副作用外，順鉑的療效也不盡如人意。 因此，提供一種全新的、具有顯著療效的抗腫瘤藥物，對癌癥的治療具有重 要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種化合物及其制備方法和應(yīng)用，使 得該化合物具有顯著的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于制備治療癌癥的藥物中。

本發(fā)明提供了一種化合物，在隔絕氧氣的條件下，由式II所示化合物和 式III所示化合物經(jīng)銀離子試劑和堿性鹽的催化，在-78℃-0℃下發(fā)生傅克反應(yīng) 制得，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

式II所示化合物和式III所示化合物結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明所述式I化合物結(jié)構(gòu)中包含四氫吡咯并吲哚骨架以及吲哚生物堿 文多靈的活性單元。吲哚生物堿文多靈(vindoline)，即本發(fā)明所述式III所示 化合物，是抗腫瘤藥物長春堿的重要合成前體，具有鎮(zhèn)痛、利尿、低毒等功 效，文多靈是長春堿的重要結(jié)構(gòu)單元，對其抗腫瘤活性具有重要的作用。而 具有四氫吡咯并吲哚骨架的化合物則具有顯著的抗腫瘤活性、抗菌活性以及 乙酰膽酯酶(acetylchlinesterase)抑制活性等。

本發(fā)明在銀離子試劑和堿性鹽的催化下，通過傅克反應(yīng)構(gòu)建式II所示化 合物和式III所示化合物C3a位季碳中心的C-C鍵，將文多靈(即式III所示化 合物)結(jié)構(gòu)單元與式II所示化合物中的四氫吡咯并吲哚骨架偶聯(lián)，形成一種 全新的抗腫瘤化合物-式I化合物。

其中，式II所示化合物和式III所示化合物的摩爾比優(yōu)選為1∶2。本發(fā)明所 述銀離子試劑優(yōu)選為高氯酸銀、四氟硼酸銀、碳酸銀、氟化銀、三氟醋酸銀、 三氟甲磺酸銀、對甲苯磺酸銀或七氟丁酸銀，更優(yōu)選為四氟硼酸銀；所述堿 性鹽優(yōu)選為碳酸銫、叔丁醇鉀、氟化鉀或氟化銫，更優(yōu)選為碳酸銫。

本發(fā)明所述傅克反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚，更優(yōu)選 為二氯甲烷。所述隔絕氧氣優(yōu)選為通入氮?dú)膺M(jìn)行隔絕。

本發(fā)明所述式II所示化合物可通過文獻(xiàn)“R.de?Lera.et?al.Org.Lett. 2008，10，77”中記載的制備方法制得，而式III所示化合物為文多靈，可由市 售購得。

經(jīng)過本發(fā)明所述制備方法制備的化合物經(jīng)旋光、核磁共振光譜、高分辨 質(zhì)譜和紅外光譜檢測，其結(jié)構(gòu)與式I化合物結(jié)構(gòu)一致。此外，本發(fā)明將式I 化合物以及順鉑分別對各種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行乳酸脫氫酶(LDH)釋放試驗(yàn)，結(jié) 果顯示本發(fā)明所述式I化合物對多種腫瘤細(xì)胞具有顯著活性，并且其IC₅₀小 于順鉑的IC₅₀。因此本發(fā)明所述式I化合物能夠應(yīng)用于治療癌癥藥物的制備 中，所述癌癥優(yōu)選為宮頸癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、喉癌、鼻咽癌、 卵巢癌、胰腺癌或白血病。