[發(fā)明專利]甘草次酸衍生物、其制備方法、其藥物組合物和其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110378602.7
• 申請(qǐng)日: 2011-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN102399256A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王濤;李倩倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所;無(wú)錫市江原實(shí)業(yè)技貿(mào)總公司
• 主分類號(hào): C07J63/00
• 分類號(hào): C07J63/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

1.下述通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽：

????（Ⅰ）

????（Ⅱ）

其中，R₁表示H、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烯基、取代或未取代的脂環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的單糖或多糖基、取代或未取代的氨基酸及多肽殘基；R₂表示H,CH₃，CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；?R₃表示H,CH₃CO,C₂H₅CO,C₃H₇CO,CF₃CO,C₆H₅CO；

所述的醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，甲酸鹽，苯丙酸鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草次酸衍生物，其特征在于：所述R₁為脂肪烴基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于：R₁表示取代或未取代的C₁-C₄烷基，R₂表示CH₃。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于：R₁表示取代或未取代的叔丁氧羰基，R₃表示H。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甘草次酸衍生物，其特征在于：R₁表示叔丁氧羰基甲基，R₃表示H。

6.一種通式（Ⅰ）的甘草次酸衍生物的制備方法，包括以下步驟：

在無(wú)水DMF中，2-氨基-5-巰基噻二唑或2-氨基-5-巰基噻唑（1）在無(wú)水碳酸鉀催化下與鹵化R₁生成2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻二唑或2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻唑（2）；甘草次酸或甘草次酸酯（3）在2-氨基吡啶作用下與丁二酸酐生成3-O-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯（4），然后在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和2-氨基吡啶催化下，2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻二唑或2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻唑（2）與3-O-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯（4）反應(yīng)得到本發(fā)明的通式（Ⅰ）的甘草次酸衍生物；其反應(yīng)路線如下：

。

7.一種通式（Ⅱ）的甘草次酸衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1）、在無(wú)水DMF中，2-氨基-5-巰基噻二唑或2-氨基-5-巰基噻唑（1）在無(wú)水碳酸鉀催化下與鹵化R₁生成2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻二唑或2-氨基-5-?R₁-1,3,4-噻唑（2）；

2）、在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和2-氨基吡啶催化下，甘草次酸或甘草次酸酯（5）與步驟1）中制備的化合物反應(yīng)，制得本發(fā)明的通式（Ⅱ）的甘草次酸衍生物；其反應(yīng)路線如下：

。

8.一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，以及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料。

9.權(quán)利要求1-5任一所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤疾病為肝癌，腎癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，胃癌，肺癌，卵巢癌、子宮癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、食道癌或白血病。