[發明專利]一種溫敏性溶膠－凝膠轉化材料的制備方法

有效

• 申請號: 201110377452.8
• 申請日: 2011-11-24
• 公開（公告）號: CN102433006A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 陳忠敏;熊佳慶;王銳;胡辰;劉瓊
• 申請（專利權）人: 重慶理工大學
• 主分類號: C08L89/00
• 分類號: C08L89/00;C08L5/08;C08K5/521;A61L27/22;A61L27/20;A61L27/00;A61L27/52;A61L27/50;A61L27/54
• 代理公司: 重慶博凱知識產權代理有限公司 50212
• 代理人: 李海華

技術領域

本發明涉及一種溫敏性可溶凝膠轉化材料的制備方法，本方法可制備一種在室溫或低溫下保持液態，體溫時可轉變為凝膠的復合物，該復合物能在20℃以下較長時間保持液態，在37±5℃溫度環境、大范圍的生理pH值?(6.9-7.45)下，快速轉變為多孔性凝膠，且可隨模具任意成型，軟硬度適當，有望用于組織工程支架，屬于生物材料技術領域。

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背景技術

絲膠(silk?sericin,?SS)是一種寶貴的可再生天然蛋白質，卻常作為廢物被直接排放。作為天然蛋白，它具備特異性分子識別信號，可促進細胞粘附和增殖，誘導細胞分化及為其提供支架。因為絲膠的良好的凝膠化性能，天然抑菌性、低免疫原性，特殊的生物相容性和可降解性等，它在緩控釋藥物載體和組織工程支架領域得到了廣泛的重視和較深入的研究，絲膠正逐漸成為生物醫學領域最有前景的生物材料之一。

溫敏水凝膠能隨環境溫度的變化而發生相轉變，低溫液態、高溫凝固的材料稱為“反向溫敏”材料。利用此類材料的相變特點，將其用于組織修復或智能化給藥系統已成為功能材料和生物醫學領域的研究熱點。溫敏水凝膠如果可用于注射，且能在體溫作用下原位凝固，即可避免外科手術過程中的高度創傷性，能加速傷口愈合、減少病人痛苦等。當此類水凝膠用于修復復雜形狀的組織時，具備自適應性、可體溫固化等一般水凝膠無可比擬的優勢；而作為藥物釋放載體時，其負載藥物經注射后可于特定部位形成水凝膠，達到對藥物精確、持續性釋放，可減輕病人服藥痛苦及藥物副作用。有關溫敏材料的研究很多，但符合醫用植入材料條件的較少。如聚(氧化乙烯－氧化丙烯－氧化乙烯)體系和聚異丙基丙烯酰胺都是可注射性的溫敏材料，但由于在體內不能生物降解且具有細胞毒性，不適合用作植入材料；而聚氧乙烯和聚乳酸的共聚物雖然具有生物降解性和生物相容性，但成凝膠時溫度較高(約45℃)，不利于體內凝膠的形成。為了避免有機溶劑或化學交聯劑的引入，利用天然材料或一些無毒合成材料相互間的性能互補，進行有效的物理交聯，逐漸成為構建功能完備、功效優良智能型水凝膠材料的有效途徑之一。

殼聚糖(chitosan，CS)是自然界大量存在的堿性多糖，生物毒性小，具有良好的組織相容性、生物可降解性和黏附性，在生物醫學領域得到廣泛研究和應用，是一種較理想的醫用植入材料。Chenite等首次用高脫乙酰度的殼聚糖和甘油磷酸鈉混合，得到了pH值中性(?6.8~7.2?)的殼聚糖－甘油磷酸鈉復合物(CS/GP)，該混合物溫敏性明顯，即在室溫或低于室溫時可保持液態較長時間，而溫度升高到生理體溫(37℃)后發生凝膠化。王常勇等將羥乙基纖維素混入CS/GP體系中，可縮短體系成膠時間。Hoemann等以殼聚糖、甘油磷酸鈉和葡糖胺為原料，通過調節溶液溫度及pH值也可得到溫敏性水凝膠。而Berger等則通過再乙酰化開發出一種凝膠化后仍然保持透明狀態的溫敏性CS/GP體系。以上成果意義重大，均為可注射醫用材料提供了可能的素材。但考慮到殼聚糖-甘油磷酸鈉制備前的滅菌過程容易造成殼聚糖鏈大量降解，影響材料機械性能，且單純的CS/GP體系可適用的pH值范圍比較小，難以滿足體內不同環境下的使用需求。另有報道顯示，CS/GP凝膠于體內外降解4周后，均維持初始體積，無崩解現象，僅表現為少量組分的溶蝕降解，作為注射用藥物載體或組織支架，這樣的降解速率顯然是不夠理想的。

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發明內容

針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的是提供一種新型的溫敏性溶膠－凝膠轉化材料的制備方法，本方法制備的水凝膠在大范圍的生理pH值內可實現由常溫下流動性好的溶液向體溫時原位凝膠化的轉變，是一種可隨模具任意成型且軟硬度適當的多孔性凝膠材料。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種溫敏性溶膠－凝膠轉化材料的制備方法，制備過程為：

(1)?將易溶性絲膠蛋白粉末溶解或分散于蒸餾水中，配成濃度為2.0%~6.0%(W/V)的絲膠溶液；?

　　(2)?將殼聚糖粉末溶解于稀酸溶液中，配成濃度為1.5%~2.2%(W/V)的殼聚糖溶液；

　　(3)?將甘油磷酸鈉溶解或分散于蒸餾水中，配成濃度為40%~56%(W/?V)的甘油磷酸鈉溶液；

(4)?冰浴攪拌下，將所述絲膠溶液、殼聚糖溶液和甘油磷酸鈉溶液按體積比30:10:2~1:18:2混合20分鐘以上即可得到本溫敏性溶膠－凝膠轉化材料。