[發明專利]一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法及中間體合成方法

有效

• 申請號: 201110375763.0
• 申請日: 2011-11-23
• 公開（公告）號: CN102516179A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 李秀平;趙麗云;張建平;曹捷;解菁雅
• 申請（專利權）人: 北京美迪康信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，包括將2-二乙胺基甲基咪唑與2，2’-二氯-5-硝基二苯甲酮反應得到尼唑苯酮，或者將2-二乙胺基甲基咪唑與3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯反應得到尼唑苯酮，尼唑苯酮與富馬酸反應得到富馬酸尼唑苯酮粗品，其特征在于將富馬酸尼唑苯酮粗品水解得到尼唑苯酮，再與富馬酸反應得到富馬酸尼唑苯酮，加熱溶于有機溶劑中，恢復至室溫析晶、過濾、干燥，得到精品富馬酸尼唑苯酮。

2.根據權利要求1所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其特征在于將得到的富馬酸尼唑苯酮粗品加入水，再加入酸，攪拌使固體溶解，過濾，濾液用堿調至pH6.5-7.5，用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取2-6次，合并有機相，用水洗，所得有機相加活性炭，加熱至50-65℃，攪拌1-3小時，濾去活性炭，濾液中加入無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，過濾，濾液濃縮，干燥，得到尼唑苯酮，取尼唑苯酮及富馬酸溶于乙醇中，攪拌2-4小時后，析出固體不再增加，將反應液過濾，濾餅用乙醇洗滌，50-60℃真空干燥得到富馬酸尼唑苯酮，取富馬酸尼唑苯酮溶于有機溶劑中，加熱到80-90℃，至完全溶解，回復室溫，過濾，濾餅50-60℃真空干燥，得精品富馬酸尼唑苯酮。

3.根據權利要求1所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中2-二乙胺基甲基咪唑制備方法為：

（1）取1-芐基-2-羥甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈或甲苯中，在冰水浴下，滴加氯化亞砜，滴加完畢后加熱至38-40?℃回流，2-4小時后停止加熱冷卻至室溫，將反應液減壓蒸餾，干燥得到1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽；

（2）取1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿或甲苯中，加入二乙胺，加熱至38-40℃回流反應1.5-3h，停止加熱，冷卻至室溫，傾入冰水中，分液，水層再用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯萃取2-4次，合并有機相，用水洗，收集有機相，用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉后過濾，濾液濃縮有機溶劑至盡，得到1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑；

（3）控制冷阱溫度零下70℃-零下80℃通入氨氣，收集液氨，控制反應瓶內溫度在零下40℃-零下50℃，加入1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑，攪拌，加入金屬鈉，加完后繼續在零下40℃-零下50℃反應，0.5-2h后，向反應液中加入乙醇除去過量的金屬鈉，室溫揮發液氨，剩余物中加入水，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿，分液，水層再用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿萃取，合并有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機層用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾有機溶劑至盡，干燥即得2-二乙胺基甲基咪唑。

4.根據權利要求1或2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，所述有機溶劑包括乙醇。

5.根據權利要求2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中酸包括鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸。

6.根據權利要求2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。