[發明專利]制備泰比培南酯開環雜質的方法

有效

• 申請號: 201110374351.5
• 申請日: 2011-11-22
• 公開（公告）號: CN102503940A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 劉立力;李瑞遠;張廣明;陳輝;陳齊陽;尹志媛;呂博雅
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學領域，進一步涉及泰比培南酯開環雜質的制備方法。

背景技術

泰比培南匹伏酯(II)是由惠氏制藥公司研究開發的一種新型的口服碳青霉烯類藥物。該化合物是活性母體泰比培南C2位羧酸酯化形成的前藥。泰比培南抗菌譜廣，對大多數臨床分離的菌株(除Enterococcus?faecium(屎腸球菌)及Pseudomonas?aeruginosa(綠膿桿菌)等少部分菌種外)，泰比培南均表現出比青霉素系列及頭孢系列更強的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，泰比培南也表現出同程度或更強的抗菌效果。特別是針對近幾年引起兒童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)、MRSP(耐紅霉素肺炎鏈球菌)及Haemophilus?influenzae(流感嗜血桿菌)表現出極強的抗菌效果。作為泰比培南的前藥，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收動力學，并且具有良好的穩定性。其結構式為：

泰比培南酯在酸堿環境中會分解、聚合從而產生一些雜質，根據原研公司提交的注冊資料顯示，可能存在的雜質如下表所示：

表1

在對泰比培南酯原料藥進行質量研究時，需要使用這些雜質的對照品對原料藥中的雜質進行含量監控，以確保制備得到符合藥用要求，能夠用于制備安全有效的藥物制劑的原料藥。其中P2是泰比培南酯(II)在酸性條件下的開環產物(I)，而開環的同時泰比培南酯的酯基也容易水解成羧酸，從而產生雜質P9。因此需要尋找一種能夠制備高純度的P2的方法。

發明內容

本發明提供了一種制備泰比培南酯的開環雜質的方法，該方法操作簡便，反應時間短，收率高，產物純度在95％以上。

本發明提供的制備式(I)所示的泰比培南酯的開環雜質的方法，其特征在于，包含以下步驟：

1)將泰比培南酯加入2N?HCl中，10～30℃攪拌；

2)反應液澄清后，立即用二氯甲烷萃??；

3)用堿將水相pH調節至7.0±0.1，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、2，6-二甲基吡啶；

4)用二氯甲烷萃取，干燥有機層；

5)將有機相干燥，過濾，濃縮。

進一步優化，步驟1)所述的反應溫度25℃，反應時間為0.5～1小時；步驟3)所述堿優選碳酸鉀；除有機堿2，6-二甲基吡啶外，其它無機堿均可配成飽和溶液再使用。

根據現有技術已知，泰比培南酯在酸的作用下β-內酰胺環會開環，但是研究過程中發現，泰比培南酯結構中有酯基，在酸性條件下酯基易水解，因此得到的產品純度較低。因此，研究人員對開環反應以及后處理中的工藝條件進行摸索，結果見下表：