[發明專利]用于預防HIV性傳播的殺微生物嘧啶或三嗪

有效

• 申請號: 201110374093.0
• 申請日: 2003-05-13
• 公開（公告）號: CN102558070A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: J·M·范羅伊;M·-P·T·M·M·G·德貝圖恩;P·斯托菲爾斯
• 申請（專利權）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D251/12;A61K31/505;A61K31/53;A61K45/06;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;劉健

1.具有以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物在制備用于預防HIV傳播或感染的藥物中的用途，其中式(I)化合物為下式及其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體：

其中

Y為CR⁵或N；

A為CH、CR⁴或N；

n為0、1、2、3或4；

Q為-NR¹R²，或者如果Y為CR⁵，則Q也可以為氫；

R¹和R²各自獨立選自氫、羥基、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、C_1-12烷基羰基、C_1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C_1-12烷基)氨基或二(C_1-12烷基)氨基、(C_1-12烷基)氨基羰基或二(C_1-12烷基)氨基羰基，其中每個上述C_1-12烷基可任選并且各自獨立地被1個或2個各自獨立選自以下的取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、羥基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、芳基和Het；或

R¹和R²結合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或(C_1-12烷基)氨基C_1-4亞烷基或二(C_1-12烷基)氨基C_1-4亞烷基；

R³為氫、芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；和

每個R⁴獨立地為羥基、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基，或者如果Y為CR⁵，則R⁴也可代表被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基；

R⁵為氫或C_1-4烷基；

L為-X¹-R⁶或-X²-Alk-R⁷，其中

R⁶和R⁷各自獨立地為苯基或被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代的苯基：鹵基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者如果Y為CR⁵，則R⁶和R⁷也可選自被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代的苯基：氨基羰基、三鹵甲氧基和三鹵甲基；或者如果Y為N，則R⁶和R⁷也可選自茚滿基或吲哚基，每個所述茚滿基或吲哚基可被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代：鹵基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；如果R⁶為任選取代的茚滿基或吲哚基，則最好通過稠合苯環連接到所述分子的其余部分。例如，R⁶適宜為4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；

X¹和X²各自獨立地為-NR³-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

Alk為C_1-4鏈烷二基；或

如果Y為CR⁵，則L也可選自C_1-10烷基、C_3-10烯基、C_3-10炔基、C_3-7環烷基或被1個或2個獨立選自以下的取代基取代的C_1-10烷基：C_3-7環烷基、茚滿基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、茚滿基和吲哚基可以被1個、2個、3個、4個或者可能5個各自獨立選自以下的取代基取代：鹵基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C_1-6烷基羰基；

芳基為苯基或被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代的苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；

Het為脂族雜環基或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個所述脂族雜環基可以任選被一個氧代基取代；而所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每個所述芳族雜環基可任選被羥基取代；

并且其中式(II)化合物為下式及其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨和立體化學異構體：

其中

-b¹＝b²-C(R^2a)＝b³-b⁴＝代表一個下式的二價基：

-CH＝CH-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-1)；

-N＝CH-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-2)；

-CH＝N-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-3)；

-N＝CH-C(R^2a)＝N-CH＝(b-4)；

-N＝CH-C(R^2a)＝CH-N＝(b-5)；

-CH＝N-C(R^2a)＝N-CH＝(b-6)；

-N＝N-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-7)；

q為0、1、2；或者其中可能q為3或4；

R¹為氫、芳基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；

R^2a為氰基，氨基羰基，(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基取代的C_1-6烷基，被氰基取代的C_2-6烯基，或被氰基取代的C_2-6炔基；

每個R²獨立地為羥基、鹵基、任選被氰基或-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7環烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C_2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基團：

其中每個A獨立地為N、CH或CR⁶；

B為NH、O、S或NR⁶；

p為1或2；和

R⁶為甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多鹵甲基；

L為C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7環烷基，其中每個所述脂族基團可以被1個或2個獨立選自以下的取代基取代：

^*C_3-7環烷基，

^*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1個、2個、3個或4個各自獨立選自以下的取代基取代：鹵基、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基和C_1-6烷基羰基，

^*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個所述芳環可任選被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自R²中限定的取代基取代；或

L為-X-R³，其中

R³為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個所述芳環可任選被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自R²中限定的取代基取代；和

X為-NR¹-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

Q代表氫、C_1-6烷基、鹵基、多鹵C_1-6烷基或-NR⁴R⁵；和

R⁴和R⁵各自獨立選自氫、羥基、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、C_1-12烷基羰基、C_1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C_1-12烷基)氨基或二(C_1-12烷基)氨基、(C_1-12烷基)氨基羰基或二(C_1-12烷基)氨基羰基，其中每個上述C_1-12烷基可任選并且各自獨立地被1個或2個各自獨立選自以下的取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、羥基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、芳基和Het；或

R⁴和R⁵結合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或(C_1-12烷基)氨基C_1-4亞烷基或二(C_1-12烷基)氨基C_1-4亞烷基；

Y代表羥基、鹵基、C_3-7環烷基、任選被一個或多個鹵原子取代的C_2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子取代的C_2-6炔基、任選被氰基或-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或芳基；

芳基為苯基或被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代的苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_3-7環烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C_1-6烷基和多鹵C_1-6烷氧基；

Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個所述脂族雜環基可任選被一個氧代基取代；而所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每個所述芳族雜環基可任選被羥基取代；Het意指包括Het的定義中提到的雜環基的所有可能的異構體，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；合適時，所述Het基團可通過任何環碳或雜原子連接到式(II)的分子的其余部分，因此，例如，如果所述雜環基為吡啶基，則它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；

并且其中式(III)化合物為下式及其N氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨和立體化學異構體：

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表一個下式的二價基：

-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；

-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；

-N＝CH-N＝CH-(a-3)；

-N＝CH-CH＝N-(a-4)；

-N＝N-CH＝CH-(a-5)；

n為0、1、2、3或4；而如果-a¹＝a²-a³＝a⁴-為(a-1)，則n也可以為5；

R¹為氫、芳基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；和

每個R²獨立地為羥基、鹵基、任選被氰基或-C(＝O)R⁴取代的C_1-6烷基、C_3-7環烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C_2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(＝O)_pR⁴、-NH-S(＝O)_pR⁴、-C(＝O)R⁴、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁴、-C(＝NH)R⁴或下式的基團：

其中每個A獨立地為N、CH或CR⁴；

B為NH、O、S或NR⁴；

p為1或2；和

R⁴為甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多鹵甲基；

L為C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7環烷基，其中每個所述脂族基團被1個或2個獨立選自以下的取代基取代：

^*C_3-7環烷基，

*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1個、2個、3個或4個各自獨立選自以下的取代基取代：鹵基、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基和C_1-6烷基羰基，

^*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個所述芳環可任選被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自R²中限定的取代基取代；或

L為-X-R³，其中

R³為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個所述芳環可任選被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自R²中限定的取代基取代；和

X為-NR¹-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

芳基為苯基或被1個、2個、3個、4個或5個各自獨立選自以下的取代基取代的苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_3-7環烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C_1-6烷基和多鹵C_1-6烷氧基；

前提條件是不包括這樣的式(III)化合物，其中

^*L為C_1-3烷基；R¹選自氫、乙基和甲基；-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表式(a-1)的二價基；n為0或1，且R²選自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或

^*L為-X-R³，X為-NH-；R¹為氫；-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表式(a-1)的二價基；n為0或1，且R²選自氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，且R³為苯基，任選被一個選自以下的取代基取代：氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；

并且不包括下列化合物：

^*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；

^*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-異丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺。