[發(fā)明專利]一種苯并噻吩類化合物作為抗結(jié)核分枝桿菌抑制劑的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110373827.3
• 申請(qǐng)日: 2011-11-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103122366A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何正國(guó);曾菊梅;崔濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/18
• 分類號(hào): C12Q1/18
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 張紅兵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抑菌藥物的篩選技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種特異抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)的小分子化合物即苯并噻吩類化合物作為抗結(jié)核分枝桿菌抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌是一種嚴(yán)重危害人類健康的病原菌，結(jié)核分枝桿菌在感染人體后，會(huì)在人體內(nèi)存在數(shù)月或數(shù)年。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有三百萬(wàn)人死于結(jié)核病，并且全球約有三分之一的人口感染處于潛伏狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌(WHO，2009)。目前，結(jié)核病化學(xué)療法有一線和二線藥物的混合劑構(gòu)成。實(shí)際的結(jié)核病治療需要4-5種藥物超過(guò)6-9個(gè)月時(shí)間的復(fù)雜而又長(zhǎng)期的治療方案來(lái)根除該疾病，導(dǎo)致了嚴(yán)重的毒性和抗藥性。事實(shí)上，由于具有不尋常的細(xì)胞壁，分枝桿菌天然地對(duì)大多數(shù)常用抗生素具有抗性。此外，遺傳學(xué)改變也使其獲得抗藥性。由于結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)越來(lái)越多的用于治療多重抗藥性結(jié)核病(multidrug-resistant?tuberculosis，MDR-TB)的二線藥物產(chǎn)生抗性，因此其已成為世界范圍公共健康的威脅(Gandhi?et?al，2010)。對(duì)于MDR的結(jié)核分枝桿菌來(lái)說(shuō)80％死亡率導(dǎo)致該疾病成為嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。近年來(lái)出現(xiàn)的藥物抗性菌株以及與HIV的共感染問(wèn)題，使得這一形式更加嚴(yán)峻。結(jié)核病不僅是存在于發(fā)展中國(guó)家的問(wèn)題。隨著全球旅行和移民的增加，結(jié)核病成為了一個(gè)嚴(yán)重威脅全世界的疾病。因此，尋找新的藥物靶標(biāo)并研發(fā)新的抗結(jié)核藥物和診斷工具已經(jīng)迫在眉睫(Ginsberg?and?Spigelman，2007)。特別地，我們需要具有新作用機(jī)制的對(duì)抗藥性菌株具有活性的新藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于苯并噻吩類化合物作為抗結(jié)核分枝桿菌抑制劑的應(yīng)用，所述的化合物具有抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)并最終殺死結(jié)核分枝桿菌的特性。

本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

申請(qǐng)人通過(guò)篩選得到一種苯并噻吩類化合物，該化合物具有如下所述的結(jié)構(gòu)：

該苯并噻吩類化合物是一種已知化合物，其中文名稱為乙基2-[(3，5-二溴-2，4-二羥基芐基)氨基]-4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧酸；英文名稱為ethyl?2-[(3，5-dibromo-2，4-dihydroxybenzylidene)amino]-4，5，6，7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate。

上述化合物在ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)ID為690246；其分子式為C₁₈H₁₇Br₂NO₄S；分子量為503.21。為了敘述方便，在本說(shuō)明書(shū)中申請(qǐng)人簡(jiǎn)稱該化合物為14#化合物或抑制劑14#。該化合物可以從商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)得到，本發(fā)明所使用的該化合物是從荷蘭Specs公司(http://www.specs.net)購(gòu)買(mǎi)得到。

本發(fā)明測(cè)定了該苯并噻吩類化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抑制作用，在本發(fā)明的實(shí)施例中，申請(qǐng)人詳細(xì)描述了所涉及到的若干參試的分枝桿菌，例如：恥垢分枝桿菌菌株(恥垢分枝桿菌菌株的公眾獲得來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心，菌種編號(hào)為：93202。網(wǎng)址：http://www.cmccb.org.cn/，)，牛型分枝桿菌菌株(牛型分枝桿菌菌株的公眾獲得來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心，菌種編號(hào)為：93006。網(wǎng)址：http://www.cmccb.org.cn/)，結(jié)核分枝桿菌菌株(結(jié)核分枝桿菌菌株的公眾獲得來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心，菌種編號(hào)為：93004。網(wǎng)址：http://www.cmccb.org.cn/)。本發(fā)明中將50μg/ml的候選抑制劑添加到分枝桿菌的培養(yǎng)物中，然后將添加了上述候選抑制劑的分枝桿菌于37℃培養(yǎng)7～8天，通過(guò)讀取各OD值并與對(duì)照進(jìn)行比較來(lái)判斷分枝桿菌的生長(zhǎng)是否受到了抑制。對(duì)照1為抑制劑14#的處理組，對(duì)照2是使用抗結(jié)核的一線藥物即利福平(RFP)處理組。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)是與兩個(gè)對(duì)照組比較來(lái)評(píng)價(jià)利用候選抑制劑得到的抑制效果，尋找具有抑制效果的化合物。采用同樣的方法還測(cè)定了乙基2-[(3，5-二溴-2，4-二羥基芐基)氨基]-4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧酸對(duì)結(jié)核分枝桿菌，牛型分枝桿菌及恥垢分枝桿菌的最低抑菌濃度。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下

1、本發(fā)明獲得的小分子化合物分子量小，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，易溶于多種溶劑。

2、本發(fā)明獲得的小分子化合物特異性好，能有效殺死結(jié)核分枝桿菌，而對(duì)同源菌屬恥垢分枝桿菌效果不明顯。