[發明專利]維A酸衍生物、其制備方法、其藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110373722.8
• 申請日: 2011-11-22
• 公開（公告）號: CN102503908A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 王濤;李倩倩
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所;無錫市江原實業技貿總公司
• 主分類號: C07D285/125
• 分類號: C07D285/125;A61K31/433;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

1.下述通式（Ⅰ）的維A酸衍生物及其異構體、消旋體、非對映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學上可接受的鹽：

?（Ⅰ）

其中R表示H、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烯基、取代或未取代的脂環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的單糖或多糖基；

所述藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽，對甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，甲酸鹽及苯丙酸鹽。

2.根據權利要求1所述的維A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示取代或未取代的C₁-C₄烷基。

3.根據權利要求1所述的維A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示取代或未取代的甲基。

4.根據權利要求3所述的維A酸衍生物，其特征在于：所述的R表示叔丁氧羰基甲基。

5.一種通式（Ⅰ）的維A酸衍生物的制備方法，包括以下步驟：

在無水二甲基甲酰胺中，2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑在無水碳酸鉀催化下與溴化R或碘化R生成中間體（1），維A酸與三氯化磷作用生成維A酰氯（2），維A酰氯和中間體（1）在三乙胺催化下，室溫反應制得通式（I）的維A酸衍生物；

其反應路線如下：

?其中R表示H、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烯基、取代或未取代的脂環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的單糖或多糖基；X表示鹵素。

6.一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的權利要求1-3任一項所述的維A酸衍生物及其異構體、消旋體、非對映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

7.權利要求1-4任一所述的維A酸衍生物及其異構體、消旋體、非對映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于所述腫瘤疾病為肝癌。