[發明專利]取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物及制法

無效

• 申請號: 201110371872.5
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN102491939A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 鄭忠輝;孫太紅;卿澤文;張愛平
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61P9/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物及制法。

背景技術

在我國高血壓普遍存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低”特點。在過去幾十年中，我國高血壓的患病率正在快速增加。我國成年人中估計的高血壓人數已經從1960年的3000萬增加到1980年的5900萬，而后又增加到1991年的9400萬，而現在是1.6億，每年新增高血壓患者600多萬，另有150萬人死于由高血壓引起的中風。這些數字使我國成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一。因此，努力提高高需要的治療率和控制率對保護人民健康有重要的意義。

沙坦類藥物和鈣離子拮抗劑是最主要的抗高血壓藥物，兩類藥物的結合使用是抗高血壓藥物發展的一個新的方向。而鈣離子拮抗劑與沙坦類藥物聯合用藥不僅可以增加藥物的療效，也可以減少藥物的副作用，正在越來越多的被應用于高血壓的臨床治療。

以此為基礎，研究開發AngII/Ca2+雙重作用機制拮抗劑，將兩種作用機制的抗高血壓優勢結合，設計全新的結構，進而發現新藥。該研究國內外未見報導，有很大的理論價值，又是國內為數不多的企業進行的自主創新，項目的研發可填補國內外空白，到達世界先進水平，增強我國在抗高血壓領域的自主創新能力，具有很重要的理論價值、經濟及戰略意義。

發明內容

本發明的目的在于通過設計并制備取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物，并從中篩選出具有藥理活性的化合物。

本發明所述的取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物，化合物具有如下的結構：

其中的取代基R為：-2-Cl、-3-Cl、-2-Br、-3-Br、-2，3-二Cl、-2-Cl-5-NO₂或-4-Cl-3-NO₂基團。

本發明所述的取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物的制法，制備步驟如下：

(1)雙乙烯酮與3-羥基丙腈按照摩爾比1∶0.8-2.0反應，反應溫度30-90℃，加入三乙胺，雙乙烯酮與三乙胺的摩爾比為1∶0.02-0.08，反應時間2-12小時，再加入氨水，雙乙烯酮與氨水的摩爾比為0.8-2，反應溫度0-50℃，反應時間0.5-10小時，制備得到烯胺；

(2)取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯按照摩爾比1∶1.0-2.0反應，反應時間4-72h，結晶過濾后得到醛酯；

(3)烯胺和醛酯以1∶1.0-2.0的摩爾比反應，反應溫度40-100℃，反應時間4-72小時，即可得到環合產物；

(4)環合產物在烷類溶劑或醇類溶劑中，與1∶1.0-2.0的摩爾比的無機堿反應，反應溫度40-100℃，反應時間4-72小時，處理后即可得到含有不同取代基的地平酸母環；

(5)4′-溴甲基聯苯-2-羧酸酯與1∶0.5-2摩爾比的無機堿在50-90℃條件下回流反應4-10小時，得到4′-羥甲基聯苯-2-羧酸酯；

(6)含有不同取代基的地平酸母環與1∶1-3摩爾比的鹵化劑，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在-4至20℃條件下進行鹵化反應，反應時間控制30-60分鐘，得到地平酸鹵化物；

(7)將1∶1-3摩爾比的地平酸鹵化物和4′-羥甲基聯苯-2-羧酸酯，在-20-10℃條件下進行酯化反應，反應時間控制為2-20小時，得到含有保護基的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯，含有保護基的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯在醇類溶液中，加入1∶1-2摩爾比的無機堿，在20-70℃進行水解脫保護，反應8-24小時，即可得到取代的地平酸-4′-{[1，1’-聯苯]-2-羧酸}酯化合物。

其中，步驟(2)中取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應時有兩種優選方案，一是加入3-5滴堿性催化劑，在烷類溶劑或芳烴類溶劑中，回流分水反應4-24小時，得到醛酯，堿性催化劑優選為含N原子的吡啶、哌啶或三乙胺；二是加入與苯甲醛摩爾比1∶0.5-1.0的濃酸進行催化，得到醛酯，濃酸優選為硫酸或高氯酸。本發明優選濃酸催化法。

步驟(3)中環合過程中可以使用有機溶劑共沸分水，也可以直接反應。有機溶劑優選為正己烷、環己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，最好為醇類溶劑。直接反應容易操作，反應效果好，處理簡單，有機溶劑種類減少，環保，所以優選直接反應。