[發明專利]一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3及其應用

無效

• 申請號: 201110370529.9
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN102417540A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 徐寒梅;常海民;康志安
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K17/08
• 分類號: C07K17/08;A61K47/48;A61K38/10;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及具有抑制腫瘤血管生成、具有整合素親和性和結合能力的一種整合素阻斷劑，此阻斷劑是一種聚乙二醇修飾多肽，該整合素阻斷劑聚乙二醇修飾多肽可用于實體腫瘤的治療。

背景技術

研究表明，實體瘤的生長依賴于新生血管生成，新生血管不僅可以提供腫瘤所需要的營養和氧氣，排泄代謝產物，而且是遠處轉移的途徑。因此，阻斷新生血管形成可能成為阻止腫瘤生長和轉移的手段，從而激發了對促血管生成分子和抗血管生成分子的廣泛研究。

相比傳統腫瘤治藥物療，腫瘤血管生成抑制劑最大優點在于：①選擇性作用于血管內皮細胞，全身毒副作用??；②靶細胞為血管內皮細胞，藥物易從血液中到達與之接觸發生作用；③血管內皮細胞無或少突變，不易產生耐藥性，可長期用藥；④可與放化療方法聯合應用并減輕后者的毒副反應。

目前，國際上開發出的整合素阻斷劑已進入II期臨床。而我國尚未有相似或同類產品進入市場，非常有必要開發我國自主知識產權的此類藥物。ZL2005100403785高效抑制血管生成多肽及其制備方法和應用，介紹幾種整合素抑制劑，其一為整合素阻斷劑多肽序列為：Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，該序列包含了整合素配體序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp)和新生血管抑制序列(Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro)，其中整合素配體序列中含有RGD序列(Arg-Gly-Asp)，整合素阻斷劑多肽序列可以有效地結合于腫瘤特異性表達的整合素亞型，并且該序列中含有新生血管抑制序列，從而抑制腫瘤新生血管形成，進而達到抑制腫瘤生長和轉移的效果。前期研究表明其作用靶點為整合素αvβ3和α5β1，但主要的結合靶點仍為整合素αvβ3。該多肽經反復體內外活性評價證實具有較好的抑瘤效果，能夠顯著抑制內皮細胞遷移、抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長。然而上述多肽的半衰期短，擬用臨床人的給藥是每天靜脈滴注，這給患者帶來了一定的痛苦。

文獻報道中，對分子結構進行修飾或改造是解決半衰期較短、需連續給藥問題的常用方法，其中以化學修飾應用最為廣泛，常用的化學修飾劑有聚乙二醇(polye?thylene?glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有無毒、無免疫原性、水溶性好的特點，被美國食品與藥物管理局(FDA)認可作為藥品的輔助原料和修飾劑。蛋白質類藥物經PEG修飾后，分子量增加，腎小球的濾過率減少，PEG的屏障作用保護了蛋白質不易被蛋白水解酶水解，同時減少了中和抗體的產生，這些均有助于蛋白質類藥物生物半衰期的延長。目前已有多種PEG修飾的蛋白質類藥物上市銷售。但PEG修飾同時也可能影響蛋白質的生物學活性，其影響大小與修飾劑、修飾條件及蛋白質本身的性質有關。對于具體的蛋白質，其最佳修飾需通過制備PEG修飾的蛋白質及生物活性研究來決定。合成小分子多肽的PEG修飾研究起步較晚，但已引起不少研究者的關注。

發明內容

發明目的

本發明針對mPEG-SC-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp做了進一步研究，發現其在降低給藥頻率的情況下對多種腫瘤有治療作用。

技術方案

一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3，其中整合素阻斷劑的序列為mPEG-SC-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，其特征在于所述的mPEG-SC的分子量范圍為500-20000。

作為一種優化方式所述的一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3，其特征在于所述的mPEG-SC(單甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亞胺碳酸酯)的分子量為20000。

一種聚乙二醇修飾的整合素阻斷劑HM-3在制備治療腫瘤藥物中的應用，其特征在于所述的腫瘤為起源于人的胃部、皮膚、頭頸部、甲狀腺、胰腺、肺臟、食管、乳腺、腎臟、膽囊、結腸/直腸、卵巢、子宮、子宮頸、前列腺、膀胱、睪丸的原發/繼發的癌或肉瘤。

有益效果