[發明專利]氯吡格雷鹽酸鹽的單晶晶型，它們的制備及應用有效

申請號：	201110370384.2	申請日：	2011-11-21
公開（公告）號：	CN102367257A	公開（公告）日：	2012-03-07
發明（設計）人：	姚小青;孫長海;董凱;王琦;韓志東;何曉娟;王承睿;張淼	申請（專利權）人：	天津紅日藥業股份有限公司
主分類號：	C07D495/04	分類號：	C07D495/04;A61K31/4365;A61P9/10;A61P7/02
代理公司：	北京華科聯合專利事務所 11130	代理人：	王為
地址：	301700 天津市武清***	國省代碼：	天津;12
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摘要：
搜索關鍵詞：	氯吡格雷鹽酸單晶晶型它們制備應用
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體來說，本發明涉及氯吡格雷鹽酸鹽的單晶構型及其藥物組合物在治療預防動脈粥樣硬化血栓形成中的應用。

背景技術

氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽]是一種血小板聚集抑制劑。

CAPRIE：<研究顯示，氯吡格雷組一級缺血事件(致命或非致命性缺血性腦卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危險率為每年5.32％，而阿司匹林組為每年5.83％。Zusman等依據現有臨床治療資料，推薦在動脈粥樣硬化患者的防治中應用氯吡格雷以預防腦卒中、心肌梗死等急性缺血事件的發生。ATC分類為：BO1AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla復合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產生這種作用的活性代謝產物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關。從第一天起，每天重復給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導血小板聚集，抑制作用在3-7天達到穩態。在穩態，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40％-60％，在治療中止后一般約在5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線。

目前上市的氯吡格雷有硫酸氫鹽，鹽酸鹽和甲磺酸鹽，在這里我們就鹽酸鹽的單晶構型進行了研究，發現其在穩定性和溶出度方面優于現有技術。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氯吡格雷鹽酸鹽的單晶晶型及其制備方法。本發明所述的氯吡格雷鹽酸鹽單晶晶型的特征在于其結構為單斜晶系，其晶軸：晶面間夾角α＝90°，β＝101.575(5)°，γ＝90°。見附圖1和附圖2

本發明的另外一個目的就是提供這種氯吡格雷鹽酸鹽單晶晶型的制備方法，其特征在于以丙酮或丁酮為溶劑，然后加入乙醚作為分散劑靜置制得。

本發明另外一個目的就是公開含有這種氯吡格雷鹽酸鹽單晶晶型的藥物組合物在治療預防動脈粥樣硬化血栓形成上的應用。

本發明所述的氯吡格雷鹽酸鹽單晶晶型的藥物組合物，由鹽酸氯吡格雷單晶及賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等藥學上可接受的輔料組成并通過加入制備成制劑。

本發明所述氯吡格雷鹽酸鹽單晶晶型藥物組合物中，氯吡格雷鹽酸鹽單晶用量為60mg～120mg，優化為70mg～90mg。

本發明所述的賦形劑的物料包括但不限于微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉、甘氨酸、蔗糖、預交化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇400～6000，優選甘露醇。

本發明所述的崩解劑的物料包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸，優選低取代羥丙基纖維素。

本發明所述的粘合劑的物料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、明膠、海藻酸鈉，優選聚乙烯吡咯烷酮。

本發明所述的潤滑劑的物料包括但不限于氫化蓖麻油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉，優選氫化蓖麻油。

本發明所述的藥物組合物為口服制劑，可以為片劑、顆粒劑、膠囊劑，優選片劑。