[發明專利]克林霉素異構體、其分析制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110369641.0
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN103122014A
• 公開（公告）日: 2013-05-29
• 發明（設計）人: 李悅;孫秋實;吳彤;許卓妮
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;A61K31/7056;G01N30/88;G01N27/64;G01N24/08;A61P31/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術領域

本發明涉及分析化學領域，尤其涉及藥物分析化學領域，特別涉及克林霉素異構體，其分析制備方法和用途。

背景技術

鹽酸克林霉素(Clindamycin?hydrochloride)是鹽酸林可霉素7-位羥基被氯原子取代而得的半合成衍生物。抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強4-8倍，廣泛地應用于治療金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌和各種厭氧菌引起的感染。

鹽酸克林霉素及其注射液在臨床應用中出現較多的不良反應。藥品在臨床使用中產生的不良發應除了與藥品本身的藥理活性有關外，與藥品中存在的雜質也有很大關系。

任何影響藥物純度的物質均稱為雜質，一般而言，雜質是指在生產和儲存過程中引進或產生的藥物以外的其他化學物質。藥品質量標準中的雜質是指在按照經國家有關藥品監督管理部門依法審查批準的規定工藝和規定原輔料生產的藥品中，由其生產工藝和原輔料帶入的雜質，或經穩定性實驗確證的在存儲過程中產生的降解產物。藥品質量標準中的雜質不包括變更生產工藝或變更原輔料而產生的新的雜質，也不包括滲入或污染的外來物質。藥品生產企業變更生產工藝或原輔料，并由此帶進新的雜質對原質量標準的修訂，均應依法向有關藥品監督管理部門申報批準。

藥物的雜質一般與特定的藥物有關，源于以下幾個方面：

1.源自于藥品生產過程中普遍使用的溶酶、催化劑等；

2.反應不完全而存在的反應原料，反應初始復合物、合成中間產品、副產品等與合成過程相關的物質；

3.貯存過程中的氧化、分解、水解產物；

4.手性化合物中的光學異構體；

5.藥物的多種晶型；

6.動植物藥物提取物中除有效成分生物堿揮發油、有機酸等小分子外，還存在分子量較大的蛋白質、蹂質、淀粉、樹脂等雜質；

7.放射藥品中的衰減物質；

8.生物工程制品中異常表達的蛋白質；

9.重金屬及無機鹽。

藥物雜質按化學類別和特性可分為：有機雜質、無機雜質、有機揮發性雜質。按來源可分為：有關物質(包括化學反應的前體、中間體、副產物和降解產物等)、其他雜質和外來雜質等。按結構關系，雜質又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。按毒性，又可分為毒性雜質和普通雜質等。普通雜質即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質，而毒性雜質為具有強烈不良生物作用的雜質。

雜質檢測是藥品質量控制的一個重要環節，藥品質量當中的含量測定是指原料藥和制劑中主要成分的含量，有關物質是指原料藥和制劑當中的有機雜質。通過有關物質檢查，弄清有關物質的來源、性質、檢測方法及其限量，可以優化合成路線、實驗條件等因素，進而避免其產生有關物質或其降到最低限度，從多方面保證和提高藥品質量，減少藥物的不良反應。

藥物雜質檢查分析方法應靈敏、專屬。隨著科學技術的進步，分離、分析手段的不斷提高，藥物雜質的檢測方法得到了不斷的改進。檢測藥物雜質的方法很多，能較好的進行分離，鑒定藥物的雜質，如高效液相色譜、氣相色譜、紫外、紅外光譜、薄層色譜分析、毛細管區帶電泳、薄層毛細管電泳等，這些分析方法廣泛應用于藥品含量測定和雜質檢測。近年來，質譜技術在藥物雜質分析方面應用日益廣泛，氣相色譜聯用技術、液相色譜聯用技術已經成為藥物雜質分析的重要手段。

開發新原料藥和新制劑過程中的雜質研究，應嚴格按照國家有關新藥申報的要求進行研究，也可以參照ICH的文本Q3A(新原料藥中的雜質)和Q3B(新制劑中的雜質)進行研究，并對雜質的安全性和降解產物進行安全性評價。其具體要求有如下幾點：

1.對合成、純化和儲存中實際存在的雜質和潛在的雜質，應采用有效的分離分析方法進行檢測；

2.對于表觀含量在0.1％及其以上的雜質以及表觀含量在在0.1％以下的具有強烈生物作用的雜質或毒性雜質予以定性或確證其結構；

3.對在穩定性試驗中出現的降解產物，也應按上述要求進行研究；

4.新藥質量標準中的雜質檢查項目應包括經研究和穩定性考察檢出的，并在批量生產中出現的雜質和降解產物，并包括相應的限度；

5.除降解產物和毒性雜質外，在原料藥中已經控制的雜質，在制劑中一般不再控制；

6.原料藥和制劑中的無機雜質，應根據其生產工藝、起始原料情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質，應在質量標準中規定其檢查項。