[發明專利]抗精神分裂癥藥物伊潘立酮的制備方法

有效

• 申請號: 201110369014.7
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN102516236A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 陳仲強;呂敏;金京龍;何勤
• 申請（專利權）人: 哈爾濱三聯藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域：

本發明涉及一種抗精神分裂癥藥物伊潘立酮即1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酮的一種制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術：

伊潘立酮，結構式如式(I)，化學名稱為1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮。

伊潘立酮(Iloperidon)是混合型多巴胺D₂/5-羥色胺5HT2A受體阻斷劑，對5-羥色胺5HT2A和多巴胺D₂、D₃受體高親和性，對多巴胺D₄和5-羥色胺5HT6、5HT7和去甲腎上腺素NEα₁受體中度親和性，對5HT1A、多巴胺D₁和組胺H₁受體低親和性，對膽堿能蕈毒堿受體無可檢測的親和性。伊潘立酮通過對多巴胺D₂、D₃、5-羥色胺5HT1A和去甲腎上腺素NEα₁/α₂c受體阻斷發揮作用，屬非典型抗精神病藥物。

制備伊潘立酮的化學方法有多種，其中優選使用通式(II)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮與式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑進行反應而得(I)。

其中X為鹵素原子。

美國專利US5776963中按上述方法，在碳酸鉀存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加熱到90℃反應16小時，經后處理(包括用乙醇重結晶兩次)，而得到符合藥物規格的伊潘立酮。該方法使用毒性較大[LD₅₀(大鼠經口)7.60mg/kg。能致胎兒損害，有刺激性和致癌]的二甲基甲酰胺作為溶劑，二甲基甲酰胺對碳酸鉀基本不溶，反應體系完全處于非均相狀態，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽快速游離與反應，且反應完畢產生的廢液會造成環境問題，需要進行特別處理；反應后處理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，工藝繁瑣；反應時間16小時，周期長，且制出的精制品伊潘立酮收率是58％，收率低，成本高。

中國專利CN?101768154對上述專利進行了改進，其關鍵技術是以水代替了DMF作為反應溶劑，雖然提高了伊潘立酮粗品的收率(收率為91％～92.20％)，但精制要用甲苯重結晶和活性炭脫色，精制品純度為99.50％；操作麻煩，且增加了活性炭廢渣的處理。甲苯的沸點較高(110.62℃/101.30Kpa)，給成品去除溶劑殘留帶來難度。反應體系雖然是液相，然而參加反應的中間體與反應介質乃是油水兩相，反應產物不溶于水，在反應過程中生成的伊潘立酮結晶不斷析出，容易成團結塊，隨著反應的進行，攪拌棒和攪拌葉上粘結大量團塊，露出液面部分顏色變黃，變棕，造成結晶包裹未反應完全的中間體或雜質，給后處理過濾洗滌帶來不便，粗產品質量波動，使重結晶精制難度增大，工業化大生產操作很麻煩。因此，中國專利CN101768154所述方法也有不足之處。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種更為環保、操作簡便、合成和精制收率高、終產品純度高、雜質少的伊潘立酮的制備方法，使反應在成本，質量和環境方面更適合工業化生產。

為了達到以上目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供制備如式(I)的伊潘立酮-化學名稱為1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮的制備方法，

其特征在于：使用如式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽

與如式(IV)的1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮為原料

在非離子表面活性劑的水溶液反應介質中，在無機縛酸劑和催化劑碘化鉀存在下反應制備如式(I)的伊潘立酮。

本發明所述伊潘立酮的制備方法，所用式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與所用式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮的摩爾數比為1∶1.0～2.0；優選為1∶1.1。

本發明所述伊潘立酮的制備方法，所述的無機縛酸劑為堿金屬碳酸鹽、或堿金屬碳酸氫鹽，優先堿金屬碳酸鹽。所述無機縛酸劑可采用無水化合物或水合物形式，優選采用無水化合物。