[發(fā)明專利]一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子-紫杉醇偶聯(lián)物及其制法和用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110367988.1
• 申請(qǐng)日: 2012-02-07
• 公開（公告）號(hào): CN102516385A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐希明;黃治民;劉宏飛;閆真芳;余江南;曹霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K14/48
• 分類號(hào): C07K14/48;C07K1/113;A61K31/337;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種以神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）為載體的、可以靶向輸送紫杉醇的受體介導(dǎo)的藥物與載體的偶聯(lián)物。

技術(shù)背景

紫杉醇（paclitaxel,Taxol）是一種復(fù)雜的二萜類化合物,最早是從太平洋紫杉樹（pacific?Yew）樹皮中分離出的一種天然產(chǎn)物[參見：WaniMC,?Taylor?HL,

WallME,et?al.Plant?antitumor?agents.VI.The?isolation?and?structure?of?taxol,a?novel?antileukemic?and?antitumor?agent?from?Taxus?brevifolia.J?Am?Chem?Soc,1971,93(9):

2325.]。紫杉醇具有良好的抗癌活性，是繼阿霉素和順鉑之后的第三代抗腫瘤藥物。紫杉醇使細(xì)胞的微管蛋白和組成微管蛋白的二聚體失去平衡，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲,抑制了細(xì)胞分裂和增殖,使癌細(xì)胞停止在G2期和M期,直至死亡,進(jìn)而起到抗癌作用[參見:1.Horwitz?SB.Mechanism?of?action?of?taxol.Trends?Pharmacol?Sci,1992,13?(4)?:134.2.Stierle?A,Strobel?G,Stierle?D,et?al.?The?search?for?a?taxol-producing?microorganism?among?the?endophytic?fungi?of?the?Pacific?yew,Taxus?brevifolia.J?Nat?Prod,1995,58?(9):1315]。其臨床抗腫瘤效果明顯，廣泛用于卵巢癌、乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌等的治療。在1992年2月29日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)紫杉醇作為新的抗腫瘤藥物上市。

盡管紫杉醇具有很大的應(yīng)用價(jià)值和不錯(cuò)經(jīng)濟(jì)效益，但是它本身存在明顯的缺點(diǎn)：首先，紫杉醇在水中的溶解度極低，幾乎不溶于水中，其在水中的溶解度僅為0.25ug/ml，由于這一缺點(diǎn)的存在，使得其在腫瘤治療中有很大的缺陷；其次，大量的臨床治療結(jié)果表明，紫杉醇本身對(duì)正常細(xì)胞也存在很大的殺傷作用，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺死正常細(xì)胞；最后，很多的臨床治療結(jié)果表明，在以紫杉醇為腫瘤治療藥物的同時(shí)，由于紫杉醇的神經(jīng)毒性的存在[參見：Nabholtz?JM,?Gelmon?K,?Bontenbal?M,?et?al.?Multicenter,?randomized?comparative?study?of?two?doses?of?paclitaxel?in?patients?with?metastatic?breast?cancer.J?Clin?Oncol,1996,14?(6)：1858]，可以造成腫瘤患者的神經(jīng)損傷，造成很大的副作用，給腫瘤患者帶來很大的痛苦。因此，針對(duì)紫杉醇存在的這些缺點(diǎn)，利用物理化學(xué)的方法提高其溶解度，增強(qiáng)其靶向作用，并盡可能的降低其神經(jīng)毒性，是一個(gè)亟待解決的問題。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve?growth?factor，NGF）是一種存在于神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)因子，其對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)均有調(diào)節(jié)作用，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)[參見:Bennet?MR,Gibson?WG,?Lemon?G.Neuronal?cell?death,?nerve?growth?factor?and?neurot?rophic?models:50?years?on.Auton?Neurosci,2002,95?(122):1223]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子的兩種受體廣泛存在于腫瘤細(xì)胞表面，可以特異性的結(jié)合神經(jīng)生長(zhǎng)因子，達(dá)到靶向的作用。因此，利用神經(jīng)生長(zhǎng)因子的這一特性，可以開發(fā)以神經(jīng)生長(zhǎng)因子為載體的紫杉醇靶向藥物，在解決紫杉醇的水溶性的同時(shí)，提高其靶向作用，同時(shí)由于神經(jīng)生長(zhǎng)因子的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，可以降低由于紫杉醇的神經(jīng)毒性所造成的神經(jīng)損傷作用，使紫杉醇的應(yīng)用得到進(jìn)一步擴(kuò)大。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種以神經(jīng)生長(zhǎng)因子為載體的紫杉醇的靶向偶聯(lián)藥物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子-紫杉醇偶聯(lián)物，它是以神經(jīng)生長(zhǎng)因子為載體，通過丁二酸與紫杉醇偶聯(lián)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子-紫杉醇偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物是一個(gè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子上連接有1-6個(gè)紫杉醇分子的神經(jīng)生長(zhǎng)因子-紫杉醇偶聯(lián)物。它的組成可以以下式表示：