[發(fā)明專(zhuān)利]用于免疫治療的基于酵母的疫苗

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110362248.9
• 申請(qǐng)日: 2003-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102370974A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 亞歷克斯.弗蘭朱索夫;唐納德.貝爾格勞
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 全球免疫股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/00;C07K19/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 閔丹

本申請(qǐng)是中國(guó)申請(qǐng)200380109787.5的分案申請(qǐng)，該母案的國(guó)際申請(qǐng)日為2003年12月6日，本分案采用了與該母案一致的發(fā)明名稱(chēng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有異源抗原的基于酵母的疫苗在誘發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，和一方面預(yù)防和治療多種動(dòng)物癌癥中的用途。

背景技術(shù)

導(dǎo)致新的、異常生長(zhǎng)的瘤形成或快速細(xì)胞增殖過(guò)程是許多疾病的特征，這些疾病可能是嚴(yán)重的，并且有時(shí)是威脅生命的。通常，細(xì)胞和組織的瘤性生長(zhǎng)以高于細(xì)胞的正常增殖為特征，其中即使誘發(fā)(instigating)因子(例如，腫瘤啟動(dòng)子，致癌原，病毒)不再存在之后，細(xì)胞仍然繼續(xù)生長(zhǎng)。細(xì)胞生長(zhǎng)往往顯示出結(jié)構(gòu)上缺乏組織和/或缺乏與正常組織的協(xié)調(diào)，并且通常產(chǎn)生一團(tuán)可能是良性或惡性的組織(例如，腫瘤)。惡性細(xì)胞生長(zhǎng)，或惡性腫瘤是世界范圍內(nèi)死亡的最主要的原因，研發(fā)腫瘤性疾病的有效治療方法是大體研究的課題。雖然已經(jīng)提出了多種治療和預(yù)防癌癥的創(chuàng)新方法，很多癌癥仍然具有高死亡率，并且可能難以治療或者對(duì)于常規(guī)療法相對(duì)無(wú)反應(yīng)。

例如，肺癌是美國(guó)第二種最普遍的癌癥形式，占全部癌癥的15％和全部癌癥死亡數(shù)的28％。2002年，估計(jì)將診斷出177,000例肺癌新增病例，166,000人將死亡，死亡率高于結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和乳腺癌的總和。80％的原發(fā)性肺部腫瘤是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。由于多種藥物治療產(chǎn)生最小存活優(yōu)勢(shì)和嚴(yán)重毒性，標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合仍然是相對(duì)無(wú)效的。

另有一例，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)是成年人中最普遍的原發(fā)惡性腦腫瘤。盡管應(yīng)用了外科手術(shù)，放療和化療，治愈率和平均患者存活數(shù)仍沒(méi)有改善。其它腫瘤也向腦部轉(zhuǎn)移，這種情況下，由于血腦屏障對(duì)藥物傳遞的限制使它們對(duì)外周化療的反應(yīng)不太好。明確地說(shuō)，需要更多的針對(duì)腦腫瘤的治療方法。這種方法的其中之一包括免疫療法。一段時(shí)間以來(lái)已知在外周致敏了的淋巴細(xì)胞能通過(guò)血腦屏障并靶向腦組織。腦腫瘤免疫療法的主要靶點(diǎn)是誘發(fā)針對(duì)在腦腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)的新的或突變的抗原的免疫反應(yīng)的疫苗。這個(gè)目標(biāo)將提供一種疫苗方法，以提供廣泛的、有力的和長(zhǎng)效的免疫保護(hù)作用對(duì)抗顱內(nèi)腫瘤。

疫苗廣泛地用于預(yù)防疾病和治療確定的疾病(免疫治療疫苗)。蛋白抗原(例如，由于重組DNA技術(shù)使其研制成為可能的亞單位疫苗)，當(dāng)不與佐劑一起給予時(shí)，誘發(fā)弱體液(抗體)免疫，并因此到目前為止是令人失望的，因?yàn)樗鼈儍H產(chǎn)生有限的免疫原性。亞單位疫苗與滅活病毒和重組活病毒疫苗的另一個(gè)缺點(diǎn)是當(dāng)與佐劑一起給予時(shí)，雖然刺激強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，但不能誘發(fā)保護(hù)性細(xì)胞免疫。佐劑實(shí)驗(yàn)性地用來(lái)刺激小鼠的有效免疫反應(yīng)，并且希望用于人疫苗，但只有少數(shù)佐劑被批準(zhǔn)用于人類(lèi)應(yīng)用。實(shí)際上，在美國(guó)批準(zhǔn)使用的唯一佐劑是鋁鹽，氫氧化鋁和磷酸鋁，它們中沒(méi)有一個(gè)刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。鋁鹽制劑不能冷凍或凍干，并且這種佐劑不是與所有抗原都有效。另外，多數(shù)佐劑不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的誘導(dǎo)。CTL是殺死合成異常蛋白，包括病毒蛋白和突變“自身”蛋白的細(xì)胞所需的。正在大力研究刺激CTL的疫苗以用于對(duì)抗多種疾病，包括所有癌癥(例如黑色素瘤，前列腺癌，卵巢癌等)。因此總之需要總體刺激CTL和細(xì)胞介導(dǎo)免疫的佐劑。

酵母已用于亞單位蛋白疫苗的產(chǎn)生；然而，在這種情況中，酵母用于產(chǎn)生蛋白，但是酵母細(xì)胞或其亞細(xì)胞級(jí)分實(shí)際上不能傳遞給患者。也有在免疫之前用酵母喂飼動(dòng)物，試圖以非特異性方式啟動(dòng)免疫反應(yīng)(例如，刺激吞噬作用以及補(bǔ)體和干擾素的產(chǎn)生)。結(jié)論是不明確的，并且這種方法不能產(chǎn)生保護(hù)性細(xì)胞免疫；參見(jiàn)例如Fattal-German等，1992，Dev.Biol.Stand.77，115-120；Bizzini等，1990，F(xiàn)EMSMicrobiol.Immunol.2，155-167。

1998年11月3日公布的Duke等人的美國(guó)專(zhuān)利US?5,830,463，描述了使用帶有至少一個(gè)能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物的非致病性酵母，并證明了這種復(fù)合物對(duì)刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和刺激體液免疫都有效。具體的，US?5,830,463證明了當(dāng)給予動(dòng)物后，經(jīng)遺傳改造表達(dá)異源抗原的酵母能誘發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)。

盡管癌癥治療和疫苗技術(shù)目前有進(jìn)展，仍然急迫需要研制安全和有效的疫苗和佐劑，它們是針對(duì)適用于免疫療法的疾病，包括瘤性轉(zhuǎn)化(癌)導(dǎo)致的疾病，特別是針對(duì)那些對(duì)使用常規(guī)癌癥療法和普通疫苗策略的治療特別耐受的癌癥。

發(fā)明概述