[發明專利]拮抗結核分枝桿菌表面脂糖的核酸適配子及其應用

有效

• 申請號: 201110361983.8
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102373213A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 章曉聯;潘勤;王其龍
• 申請（專利權）人: 章曉聯
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;C12Q1/68;C12Q1/04;A61K31/7088;A61P31/06;C12N15/10;C12R1/32
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術領域

本發明屬微生物免疫和臨床治療領域，具體涉及一種能用于治療和診斷由人結核分枝桿菌(Mycobacterium?Tuberculosis，H37Rv)[ATCC?93009(4)]導致的結核病的單鏈DNA適配子，本發明還涉及該適配子的在診斷或治療結核感染中的應用。

背景技術

目前，結核病仍然是威脅人類生命健康的主要傳染病之一，也是導致人類死亡的主要因素之一。據WHO統計，目前全球約20億人感染結核，2008年全球約1110萬人患有活動性肺結核，且約有180萬人死于結核病。隨著結核耐藥菌株的不斷出現，結核病的治療面臨巨大的挑戰，全球范圍急需開發新型的結核病治療藥物。

結核病治療方面，目前最常用的結核治療藥物利福平、異煙肼、鏈霉素、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇，雖然是目前有效的結核治療藥物，但利福平、異煙肼及吡嗪酰胺對患者都具有肝臟毒性，二者聯合應用肝臟毒性更大(Capelle?P，Dhumeaux?D，Mora?M，Feldmann?G，Berthelot?P.Effect?of?rifampicin?on?liver?function?in?man.Gut.1972，13(5)：366-371)；鏈霉素雖然可以通過抑制蛋白質合成來有效的殺滅結核分支桿菌，但是該藥物可造成不可逆的第八對腦神經損害，包括共濟失調、眩暈、耳鳴、耳聾等，同時與其他氨基糖苷類相似，可引起腎臟毒性反應(Fürst?G，Maurer?J，Schlegel?J.Monitoring?ototoxic?side?effects?in?streptomycin?therapy?of?tuberculosis?patients?with?transitory?evoked?otoacoustic?emissions?TEOAE.Pneumologie.1995，49(11)：590-595)；而乙胺丁醇主要與異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯合應用于治療的強化期，但其毒副作用與其劑量成正比，可引起嚴重的視神經炎(Lim?SA.″Ethambutol-associated?optic?neuropathy″.Ann.Acad.Med.Singap.2006，35(4)：274-278)。同時，由于不規范用藥等多種因素導致以上幾種結核治療藥物耐藥率越來越高。盡管不斷有人進行新藥物諸如moxifloxacin、R207910的開發研制，然而目前新的抗結核病藥物發展趨勢總體較慢，急需研制新型抗結核藥物。

脂糖是結核分枝桿菌胞壁的主要成分，大約30％結核分枝桿菌基因參與了脂類的合成和代謝。甘露糖修飾的脂阿拉伯甘露聚糖(Mannosylated?lipoarabinomannan，ManLAM)是主要存在于致病的人結核分枝桿菌胞壁中的脂糖。研究表明，脂糖ManLAM可以通過抑制樹突狀細胞(DC)的成熟、增加免疫抑制性細胞因子如白細胞介素10(IL-10)的表達、抑制白細胞介素12(IL-12)的表達以及調節性T細胞的產生等一系列機制來抑制機體的免疫功能(Barnes?PF，Roy?S，et?al.Mannose-capped?lipoarabinomannan-and?prostaglandin?E2-dependent?expansion?of?regulatory?T?cells?in?human?Mycobacterium?tuberculosis?infection.Eur?J?Immunol.2008，38(2)：459-469)。