[發明專利]胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及其制備方法、藥物組合物和其應用

無效

• 申請號: 201110361927.4
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102363633A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發明（設計）人: 李瑛
• 申請（專利權）人: 天津拓飛生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61K47/48;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 王曉紅

技術領域

本發明涉及一種糖尿病相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及一種 延長的胰高血糖素樣肽-1的體內半衰期的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及 其制備方法、藥物組合物和其應用。

背景技術

糖尿病是一種遺傳因素和多種環境因素相關聯的以慢性高血糖為特 征的代謝紊亂綜合癥。由于糖尿病還伴隨著諸多并發癥，現已成為僅次于 惡性腫瘤和心血管疾病之后的第三大健康殺手。1984年，胰高血糖素樣肽 -1(Glucagon-like?peptide-1，GLP-1)被發現，它是一種具有30個氨基酸 的腸降血糖素，具有促進胰島素分泌和生物合成，抑制胰高血糖素的分泌， 促進胰島細胞增殖，抑制胰島細胞凋亡，保存細胞對血糖的敏感性等多種 生理功能。GLP-1與其受體結合后能夠增加細胞內cAMP濃度并激活蛋白激 酶A(PKA)，通過cAMP/PKA激酶通路增強細胞內胰島素基因的轉錄和翻 譯，并提高對葡萄糖刺激信號的敏感性，從而增加胰島素分泌量。GLP-1 還通過與細胞上的胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)作用抑制胰高血糖素 的分泌，或者間接通過促進胰島素和生長抑素的分泌來抑制胰高血糖素的 分泌。GLP-1作為降血糖藥物受到限制的主要原因是GLP-1在體內能夠迅 速的被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)所降解而失去活性。

腸促胰島素類似物(Exendin-4)是一條39個氨基酸組成的直鏈多肽， 最初由南美巨蜥的唾液分離獲得。它與人源GLP-1序列有53％的同源性。 Exendin-4同樣能夠和GLP-1受體結合，產生促進胰島素分泌等生理作用， 且Exendin-4的N端第二個氨基酸為甘氨酸，能夠耐受血漿中DPP-IV的分 解，故Exendin-4被吸收入血后的半衰期較長(t1/2＝2.4小時)；C端比 GLP-1多9個氨基酸，結構上形成了“色氨酸籠”(“Trp-cage”)，能 夠和GLP-1受體更緊密的結合。

由于GLP-1為人源多肽，沒有Exendin-4的免疫源性問題，根據其設 計的GLP-1類似物在臨床試驗中副作用較為輕微，已成為設計用于治療2 型糖尿病的GLP-1受體激動劑的理想原型，開發潛力巨大。2010年，諾和 諾德公司以GLP-1為原型設計的Liraglutide(中文名利拉魯肽，商品名 在美國上市，因其良好的臨床效果、較低的副作用以及更好的 患者依從度(一天注射一次)贏得了廣泛關注，從而掀起了GLP-1受體激 動劑的開發熱潮。

雖然現在上市的Liraglutide等GLP-1受體激動劑延長了半衰期，但 仍需患者每天注射藥物，在藥物使用舒適度上仍有改進空間。因此有必要 進一步提高GLP-1類多肽藥物的體內半衰期，提高患者依從度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種提衰期較長的胰高血糖素樣肽 -1突變體多肽。

本發明的另一個目的是提供上述多肽的制備方法，此外，還提供上述多 肽在制備治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的應用。

本發明的又一個目的是提供一種以GLP-1突變體多肽作為有效成分的 藥物組合物。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種胰高血糖素樣 肽-1突變體多肽，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽是在SEQ?ID?NO?1序 列多肽的N端加入能形成二硫鍵的延長多肽形成的突變體，所述的突變體 的結構通式如下：

X₁(n₁)-C-X₂(n₂)-C-X₃(n₃)SEQ?ID?NO?1

其中：

上述序列氨基酸殘基X₁指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)， 纈氨酸(Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，n₁指 代上述X₁氨基酸的數目，n₁＝1～5；