[發(fā)明專利]雙旋覆花內(nèi)酯甲在制備腫瘤壞死因子抑制劑藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110361799.3
• 申請(qǐng)日: 2011-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN102406637A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)東;胡振林;覃江江;金慧子;單磊;蘇娟;沈云亨;李慧梁;趙靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61P35/00;A61P19/02;A61P11/06;A61P11/00;A61P11/02;A61P37/08
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物，具體涉及旋覆花提取物在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及雙旋覆花內(nèi)酯甲在制備腫瘤壞死因子抑制劑藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

1975年Caswell等首先將卡介苗和內(nèi)毒素給小鼠注射，在其血清中發(fā)現(xiàn)一種能使小鼠腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)，稱為腫瘤壞死因子(tumor?necrosis?factor)。TNF是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，不僅對(duì)人與動(dòng)物的多種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性和細(xì)胞靜止作用，而且是機(jī)體炎癥與免疫的重要調(diào)節(jié)因子。它與機(jī)體發(fā)熱、休克、惡液質(zhì)等的發(fā)生有密切關(guān)系，因此受到人們的日益重視和注意。

TNF是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，具有與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理有關(guān)的多種生物活性，首先通過刺激內(nèi)皮可以促進(jìn)所有類型白細(xì)胞的積累以表達(dá)粘附分子并釋放二級(jí)趨化性胞質(zhì)，如白介素8；其次，TNF可以刺激關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞，合成并表達(dá)可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶及可誘導(dǎo)的NO合酶。這些酶的產(chǎn)物，前列腺素及NO均是疼痛和發(fā)炎的主要介質(zhì)；再次，也可能是最重要的一點(diǎn)，TNF像白介素1一樣，可以活化軟骨細(xì)胞，降解其自身的細(xì)胞外基質(zhì)，并抑制導(dǎo)致軟骨破壞的軟骨基質(zhì)成分的合成。除了這些作用外，TNF在其他胞質(zhì)生產(chǎn)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子，具有致炎、引發(fā)細(xì)胞壞死和新血管形成等作用，參與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性皮炎、哮喘乃至肝硬化、糖尿病、冠心病等多種復(fù)雜炎癥或免疫性疾病的發(fā)病過程和病情進(jìn)展過程。降低組織內(nèi)的TNF-α水平或阻斷其病理作用對(duì)這些疾病的治療具有重要價(jià)值。近年來，臨床上以抗TNF-α抗體治療自身免疫性炎癥疾病取得重大進(jìn)展，進(jìn)一步證明細(xì)胞外阻斷這種促炎細(xì)胞因子是一種有效的治療手段。由于TNF-α抗體等生物制品價(jià)格昂貴且必須注射給藥，當(dāng)前更多的研究關(guān)注開發(fā)可以口服的長(zhǎng)效TNF-α小分子抑制劑。然而，相對(duì)于TNF-α單抗等生物制劑，TNF-α的小分子拮抗劑的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究進(jìn)展緩慢。目前報(bào)道的小分子TNF拮抗劑限于腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶(TACE，一種參與TNF合成和分泌的關(guān)鍵酶)抑制劑、機(jī)制不明的TNF-α表達(dá)抑制劑、基于細(xì)胞水平分析的機(jī)制不明的TNF-α活性抑制劑、以及各種與TNF-α表達(dá)和活性相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路抑制劑(包括NF-kB、AP-1和JNK/p38通路抑制劑)等。而直接以TNF-α分子為靶標(biāo)的小分子抑制劑僅為2005年SCIENCE報(bào)道1例[Science?2005；310：1022]。

旋覆花屬(Inula?L.)植物是菊科(Compositae)中的一屬，全世界約有100種，分別于亞洲、歐洲和非洲，以地中海地區(qū)為主。中國(guó)有20余種，本屬有多種植物供藥用，如土木香(I.helenium)可作為健胃、利尿、祛痰和驅(qū)蟲藥；大花旋覆花(I.britannica)具有消痰、下氣、軟堅(jiān)、行水等功效。倍半萜類化合物是本屬植物的特征性成分，以桉烷型、吉馬烷型和愈創(chuàng)木烷型為主，還包括偽愈創(chuàng)木烷型、裂環(huán)桉烷型、欖烷型、蒼耳烷型和少量的無環(huán)倍半萜及倍半萜二聚體。研究表明，該屬植物中的倍半萜類化合物具有驅(qū)蟲殺蟲、抗菌抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制的功效。

旋覆花(Inula?japonica)又名金佛花，金佛草(江浙)，六月菊(河北)。多年生草本，根狀莖短，橫走或斜生，有粗壯的須根。分布在中國(guó)北部、東北部、中部、東部、四川、廣東等地，可供藥用。旋覆花的根及葉可治療刀傷疔毒；煎服可平喘鎮(zhèn)咳；其花是健胃祛痰藥，也治療胸中痞悶、胃部膨脹、噯氣、咳嗽、嘔逆等(《江蘇省藥材志》)。旋覆花在古方為祛痰、除濕、利腸，又為治水腫的主要藥。

化合物雙旋覆花內(nèi)酯甲(Japonicone?A)是旋覆花(安徽亳州)的提取物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式I如下：

雙旋覆花內(nèi)酯甲化學(xué)結(jié)構(gòu)式、制備方法已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利并獲授權(quán)(雙倍半萜內(nèi)酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用，ZL200810038568.7)，該專利公開了上述化合物的制備方法與在制備抗炎和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明人對(duì)旋覆花進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，發(fā)現(xiàn)其提取物雙旋覆花內(nèi)酯甲具有良好的抑制腫瘤壞死因子的生物活性，擬進(jìn)行深入的研究開發(fā)新的適應(yīng)癥藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于進(jìn)一步研究旋覆花提取物對(duì)腫瘤壞死因子抑制的生物活性，設(shè)計(jì)新的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了化合物雙旋覆花內(nèi)酯甲在制備腫瘤壞死因子抑制劑藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述雙旋覆花內(nèi)酯甲化合物可按ZL200810038568.7公開的方法制備。包括下列步驟：