[發明專利]異甜菊醇衍生物H14在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110361782.8
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN103099805A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 余龍;胡立宏;劉祖龍
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P35/00;A61P35/02;C12Q1/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于化工領域及醫藥領域，涉及一種異甜菊醇衍生物——H14在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

甜菊醇是20世紀60年代產生的天然甜味劑，由于其在腸道中的降解產物具誘變活性，其類似物異甜菊醇及其衍生物，由于保留了其藥理活性而無誘變作用受到關注。異甜菊醇((4α，8β，16β)-13-甲基-16-氧代-17-去甲貝殼杉烷-18-酸，3)屬于四環二萜類化合物，可將甜菊苷酸水解得到。

H14(4α-carboxy-13α-amino-13，16-seco-ent-19-norbeyeran-16-oic?acid?lactam)，為異甜菊醇衍生物，在本發明中簡稱為H14，其結構如下：

東南大學吉民等在其發明專利中詳述了H14可以通過環戊酮的重排得到。如下式所示，

異甜菊醇通過與NH₂OH，HCl反應，環戊酮中的羰基被還原，后中間產物加入SOCl₂使之重排，得到H14(200810242955.2，異甜菊醇衍生物及其應用，吉民等)。

Chang?Shwu-Fen等人于2009年運用生物學方法合成異甜菊醇內酰胺，并研究了其生物學功能。將異甜菊醇環己酮(Isosteviol?oxime)與兩種微生物Aspergillus?niger?BCRC?32720和Absidia?pseudocylidrospora?ATCC?24169進行生物轉化，能夠將D-環轉變成內酰胺和內酯。在NF-κB和AP-1介導的熒光素酶報告基因試驗中，發現H14等數十種異甜菊醇衍生物具有抑制NF-κB和AP-1活性的作用，尤其H14能夠顯著地抑制NF-κB的活性(Chang?Shwu-Fen.Microbial?transformation?of?isosteviol?oxime?and?the?inhibitory?effects?on?NF-κB?and?AP-1activation?in?LPS-stimulated?macrophages.Bioorgainc?&?Medicinal?Chemistry.2009，17：6348-6353)。Militsina?OI等2005年運用Beckmann反應合成異甜菊醇內酯的同時也得到了H14，反應過程將16-E-環己酮異甜菊醇與高濃度的鹽酸(或25％硫酸)混合，加熱到110攝氏度反應10h(Militsina?OI?et.Transformation?of?isosteviol?oxime?to?a?lactone?under?Beckmann?reaction?conditions.MENDELEEV?COMMUNICATIONS.2005，1：27-29.)。

H14毒副作用小、生物利用度高、性質穩定，具有臨床使用價值。隨著人們對此類生物堿的化學和生物學研究的深入，其分子作用機制將逐步明確，這將進一步推動此類化合物的化學結構修飾和構效關系研究，并有助于提高此類化合物的藥用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種異甜菊醇衍生物H14的藥物用途。

本發明提供了H14在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述的抗腫瘤藥物可以是抗肝癌藥物、抗肺腺癌藥物或者抗血癌藥物。該抗腫瘤藥物可以是針劑或者片劑。

本發明提供了一種抑制體外腫瘤細胞增殖的方法，將H14加入腫瘤細胞的培養液中。所述的腫瘤細胞可以是肝癌細胞、血癌細胞、肺腺癌細胞或者胰腺癌細胞。本發明的一個實施例中采用的肝癌細胞是HGC。一般而言，加入H14的終濃度為1-150μM。例如，1-20μM，1-15μM，1-5μM，5-15μM，5-20μM，15-20μM；也可以采用較大的劑量，例如20-150μM，150-600μM，等等。

本發明還提供了一種抗腫瘤藥物，所述的抗腫瘤藥物的活性成分是H14。所述的腫瘤可以是肝癌、血癌、肺腺癌或者胰腺癌。

本發明的小分子化合物可以采用各種常規的制備方法制備。例如，采用人工化學合成的方法。

利用本發明小分子化合物，通過各種常規篩選方法，可篩選出與H14發生相互作用的物質，如受體、抑制劑或拮抗劑等。