[發明專利]異甜菊醇內酯在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110361769.2
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN103099804A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 余龍;劉祖龍;胡立宏
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P35/00;A61P35/02;C12Q1/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于化工領域及醫藥領域，涉及異甜菊醇內酯在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

異甜菊醇(Isosteviol)屬于四環二萜類化合物，為天然甜味劑甜菊苷的酸水解產物。甜菊苷(Steviolside)是20世紀60年代末，由于世界范圍對人工合成甜味劑限制之后，應運而生的天然甜味劑。研究表明，甜菊苷還對心血管系統有良好的保護作用，具有抗心律失常，預防腫瘤等功效。但是甜菊苷本身不能被胃腸道吸收，而被大鼠內腸道菌群降解為其糖苷配基甜菊醇。但甜菊醇在沙門氏菌TM677誘變實驗、CHL染色體畸變試驗及CHL基因突變實驗中均具有劑量依賴性作用。異甜菊醇作為甜菊醇的類似物，保留了甜菊醇的藥理活性，而無誘導突變作用，逐漸受到人們關注(楊燕.異甜菊醇衍生物結構修飾及活性研究.2009，23(2)：53-56.)。?

異甜菊醇內酯(isosteviol?lactone)，是異甜菊醇衍生物，結構如下所示。?

2005年，Militsina，OI等人利用Beckman反應，通過反應條件將異甜菊醇環己酮?

(isosteviol?oxime)轉變成內酯。將16-E-環己酮異甜菊醇與高濃度的鹽酸(或25％硫酸)混合，加熱到110攝氏度反應10h，能夠得到以異甜菊醇內酯被主要產物的混合物體系。同時，將反應物加熱到180攝氏度也能得到相同產量的異甜菊醇內酯(Militsina?OI?et.Transformation?of?isosteviol?oxime?to?a?lactone?under?Beckmann?reaction?conditions.MENDELEEV?COMMUNICATIONS.2005，1：27-29.)。通過Baeyer-Villiger反應，將異甜菊醇的環酮轉變成內酯，被廣泛地用于異甜菊醇內酯的合成。Zhou?Bo-Hon等人將異甜菊醇?(isosteviol)與間氯過氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic?acid)反應生成異甜菊醇內酯(isosteviol?lactone)。作者將間氯過氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic?acid)與甜菊醇(isosteviol)反應生成內酯-酮的混合物。然后將反應混合物用過硅膠色譜柱的方法進行分離得到兩種異構體，一種為異甜菊醇內酯(Chou，B?H.Microbial?transformation?of?isosteviol?lactone?and?evaluation?of?the?transformation?products?on?androgen?response?element.Journal?of?natural?products.2008，71：602-607)。?

Braguini等研究了異甜菊醇內酯在線粒體代謝中得作用。研究表明異甜菊醇內酯(LAC)能夠抑制多種呼吸鏈中的氧化酶活性，如NADH氧化酶，琥珀酸氧化酶等。LAC和ISO均能抑制KNO3和纈氨霉素引起的炎癥反應，但相比之下LAC能夠減少與線粒體膜的反應，從而降低ISO對細胞的毒害作用(Braguini，WL.Activity?of?isosteviol?lactone?on?mitochondrial?metabolis?m.Toxicology?Letters.2003，143(1)：83-92.)。?

異甜菊醇內酯毒副作用小、生物利用度高、性質穩定，具有臨床使用價值。隨著人們對此類生物堿的化學和生物學研究的深入，其分子作用機制將逐步明確，這將進一步推動此類化合物的化學結構修飾和構效關系研究，并有助于提高此類化合物的藥用價值。?

發明內容

本發明的目的是提供異甜菊醇內酯的藥物用途。?

本發明提供了異甜菊醇內酯在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述的抗腫瘤藥物可以是抗肝癌藥物或者抗血癌藥物。該抗腫瘤藥物可以是針劑或者片劑。?

本發明提供了一種抑制體外腫瘤細胞增殖的方法，將異甜菊醇內酯加入腫瘤細胞的培養液中。所述的腫瘤細胞可以是肝癌細胞、血癌細胞、宮頸癌細胞、乳腺癌細胞或者胰腺癌細胞。本發明的一個實施例中采用的肝癌細胞是HGC和QGY。一般而言，加入異甜菊醇內酯的終濃度為1-100μM。例如，1-2μM，1-5μM，1-12μM，1-20μM，1-30μM，1-6μM，2-5μM，2-6μM，也可以采用更大劑量的50-100μM甚至100-600μM，等等。?

本發明還提供了一種抗腫瘤藥物，所述的抗腫瘤藥物的活性成分是異甜菊醇內酯。所述的腫瘤可以是肝癌或者血癌。?