[發(fā)明專利](R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽的制備工藝

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110361364.9
• 申請(qǐng)日: 2011-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN102372691A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱小龍;張義森;王麗麗;曾祥軍;鄒平;楊登貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海門慧聚藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及利拉利汀關(guān)鍵中間體(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽合成新工藝。

背景技術(shù)

利拉利汀(Linagliptin)是國際藥業(yè)巨頭勃林格殷格翰開發(fā)的新型治療糖尿病的藥物，目前已經(jīng)處于審批階段。體外研究發(fā)現(xiàn)，利拉利汀對(duì)酶二肽基肽酶（DPP）IV的選擇性比對(duì)其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠體內(nèi)，均觀察到本品對(duì)DPP1V強(qiáng)效、持久的抑制作用，且強(qiáng)于其它DPPIV抑制劑。臨床研究結(jié)果顯示，利拉利汀能夠升高胰高血糖素樣肽（GLP-1）濃度、降低II型糖尿病患者的血糖濃度及顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白（Hb1Ac）水平。

目前勃林格殷格翰對(duì)利拉利汀化合物以及工藝合成都進(jìn)行了專利保護(hù)(WO2006048427,?EP2005055711,?CN101048409),?該化合物的工藝合成路線涉及(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽（式1）和雜環(huán)中間體化合物（式2）在堿性條件下反應(yīng)得到縮合化合物（式3），后者在乙醇胺作用下脫除保護(hù)基完成利拉利汀的制備，路線如下：

在勃林格殷格翰公布的專利路線中，關(guān)鍵中間體(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽（式1）的合成路線如下所示：

合成工藝始于在高壓(?100大氣壓)和鉑銠催化劑條件下氫化3-氨基吡啶，隨后3-氨基哌啶和鄰苯二甲酸酐縮合得到消旋的3-苯二甲酰亞胺哌啶。在D-(-)-酒石酸作用下對(duì)3-苯二甲酰亞胺哌啶進(jìn)行拆分，最后得到所需的(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸鹽（式1）。該合成工藝存在一定的缺陷，(1)第一步需要高壓(100大氣壓)，不利于規(guī)模化生產(chǎn)；（2）第一步需是使用昂貴的鉑銠催化劑；（3）第三步需要用D-(-)-酒石酸進(jìn)行拆分，拆分過程中需要浪費(fèi)一半的3-苯二甲酰亞胺哌啶，從而導(dǎo)致總收率只有29-30%。基于上述工藝缺陷，我公司開發(fā)了中間體(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸以及(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶鹽酸鹽的合成新工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服勃林格殷格翰專利中的各種不足之處，設(shè)計(jì)一條成本低、工藝簡便的通用的制備(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸的方法。

本發(fā)明的合成路線如下：

該路線的起始原料(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽（式4）是我公司的固定生產(chǎn)產(chǎn)品，該產(chǎn)品的工藝路線已申請(qǐng)專利保護(hù)(CN101955457A)，目前生產(chǎn)規(guī)模已達(dá)噸級(jí)。以此為原料，在堿作用下和鄰苯二甲酸酐進(jìn)行縮合，高產(chǎn)率的制備(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶。隨后(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶方便簡單地和D-(-)-酒石酸成鹽從而完成(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸的制備。

該路線第一步所使用的堿包括三乙胺、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、碳酸鉀（K₂CO₃）、碳酸鈉（Na₂CO₃）、二異丙基乙基胺，優(yōu)選三乙胺和二異丙基乙基胺；所使用的溶劑包括甲苯、苯、二甲苯、二甲基亞砜（DMSO）、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、環(huán)己烷中的一種或多種的混合溶劑，優(yōu)選甲苯、二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度為室溫至回流，優(yōu)選回流分水；反應(yīng)時(shí)間為6-72小時(shí)，優(yōu)選24-48小時(shí)。

該路線第二步所使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇以及丁醇，優(yōu)選甲醇、乙醇；反應(yīng)溫度室溫至回流；反應(yīng)時(shí)間30分鐘至6小時(shí)。

本發(fā)明的方法還具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、各步的原材料價(jià)格較低，在市場(chǎng)上均可大量采購，從而降低了成本；且起始原料都為我公司固定產(chǎn)品(合成工藝已申請(qǐng)專利保護(hù))，能噸級(jí)生產(chǎn)。

2、各步驟單元操作簡單，設(shè)備要求低，安全性高，后處理及純化操作簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

通過下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1?制備(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶