[發明專利]糖苷化4,4’-二甲基花椒毒素衍生物及其用途

無效

• 申請號: 201110359236.0
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN102503995A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 黃志真;陳超越;劉非燕;孫建國
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H15/203;C07H1/00;A61K31/7048;A61P35/00;A61P39/06
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及三類糖苷化花椒毒素衍生物及其用途。

背景技術

花椒毒素是一種天然存在的線型呋喃香豆素，它能夠抑制細胞色素P450、延緩原纖維和β-淀粉樣肽的形成，以及臨床治療阿爾茨海默病、白癜風、牛皮癬和銀屑病等；其對艾氏腹水癌等具有抑制作用。^[1]近年的研究表明，將糖基引入到一些藥效基團、天然產物或前藥分子中，能提高它們的抗癌活性，^[2]然而到目前為止，僅合成了將葡糖苷引入花椒毒素的8-位氧上等零星幾個糖苷化花椒毒素衍生物，有關糖苷化花椒毒素衍生物的抗癌活性研究也很稀少，^[3]沒有關于它們的抗氧化性的研究報道。

花椒毒素的類似物——4，4’-二甲基花椒毒素的糖苷化衍生物的合成及生物活性方面的研究至今未見報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物及其應用。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物，其分子結構式為以下A、B和C中的任意一種：

Glu為以下任意一種：含乙酰基保護的單糖、含乙酰基保護的雙糖、含苯甲酰基保護的單糖、含苯甲酰基保護的雙糖、含游離羥基的單糖以及含游離羥基的雙糖。

作為本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物的一種改進，其分子結構式為：

R¹和R²為以下任意一種：

R¹＝H，R²＝OAc；

R¹＝OAc，R²＝H；

作為本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物的另一種改進，其分子結構式為：

R³和R⁴為以下任意一種：

R³＝H，R⁴＝OH；

R³＝OH，R⁴＝H；

作為本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物的另一種改進，其分子結構式為：

Glu為以下任意一種：

作為本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物的另一種改進，其分子結構式為：

Glu為以下任意一種：

本發明還同時提供了上述糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物在制備抗癌或抗衰老藥物中的應用。

本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物具有抗腫瘤細胞增殖和抗氧化活性。

本發明的合成方法具體如下：

如圖1所示，本發明以4，4’-二甲基花椒毒素1^[4]為原料，利用相轉移催化法，與溴代單糖或雙糖2反應制得乙酰基保護的糖基衍生物3(即3a～3d)，然后利用甲醇鈉水解除去乙酰基得到含游離糖基的4，4’-二甲基花椒毒素衍生物4(即4a～4d)，糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物3a～d和4a～d均為新化合物。

如圖2所示，本發明以香草醛和水楊醛為原料，利用相轉移催化法，與溴代單糖或雙糖反應2制得糖苷5(即5a～5d)和8(即8a～8d)，然后利用高錳酸鉀將5和8氧化得到相應的羧酸6(即6a～6d)和9(即9a～9d)，最后在縮合劑DIC和催化劑DMAP作用下與4，4’-二甲基花椒毒素1反應得到其糖苷化衍生物7(即7a～7d)和10(即10a～10d)，糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物7a～d和10a～d均為新化合物。

本發明的糖苷化4，4’-二甲基花椒毒素衍生物具有抑制癌細胞增殖和抗氧化活性，其用法和用量可參照花椒毒素。

綜上所述，本發明提供了4，4’-二甲基花椒毒素糖苷化衍生物的制備方法，從而合成了一系列新的糖苷化花椒毒素衍生物，并測定了它們的抗腫瘤細胞增殖和抗氧化活性。

上文中涉及的參考文獻：