[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110358863.2
• 申請日: 2011-11-14
• 公開（公告）號: CN102424663A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田紅旗;程瑛;張瀛;劉春磊;趙巧鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津濱江藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D233/64;A61K31/40;A61P3/06;A61P1/16;A61P37/04;A61P13/12
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 王來佳

1.一種阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于：由阿托伐他汀酸與堿性氨基酸反應(yīng)得到。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于：所述阿托伐他汀酸由阿托伐他汀叔丁酯C₄₀H₄₇FN₂O₅制備得到。

4.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟如下：

(1)稱取阿托伐他汀，溶解于C1-C6的醇溶劑或水中或鹵代烴溶劑中，溶解形成溶液甲；

(2)稱取堿性氨基酸，與阿托伐他汀的摩爾比為1-5∶1，溶解于C1-C6的醇溶劑或水中，溶解形成溶液乙；

(3)將上述乙溶液逐滴滴入或直接加入甲溶液，混合溶液開始澄清，室溫或加熱回流反應(yīng)，即為阿托伐他汀的氨基酸鹽溶液，鹽溶液靜止至室溫，白色沉淀或無色晶體產(chǎn)生，過濾得到白色固體或無色晶體即為阿托伐他汀的氨基酸鹽。

5.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟為：阿托伐他汀叔丁酯C40H47FN2O5溶解在C1-C6的醇溶劑或鹵代烴溶劑或水中→向溶液中加有機酸或無機酸→加入堿性氨基酸→得到阿托伐他汀氨基酸鹽溶液→冷卻、過濾得到阿托伐他汀氨基酸鹽或直接蒸干溶劑得到阿托伐他汀氨基酸鹽，其中阿托伐他汀叔丁酯∶鹽酸∶堿性氨基酸的摩爾當量比為1∶1∶3。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：所述反應(yīng)步驟為：

(1)將阿托伐他汀叔丁酯加入到C1-C6醇溶劑或鹵代烴溶劑或水中，攪拌溶解；

(2)向上述溶液中加入有機酸或無機酸溶液，在70-80℃左右攪拌，加熱回流，溶液很快澄清，約1-2h后，反應(yīng)完全；

(3)繼續(xù)加入堿性氨基酸，加熱回流約25-35h后，停止反應(yīng)；

(4)旋蒸除去溶劑，除去多余的堿性氨基酸，即得阿托伐他汀氨基酸鹽，

其中阿托伐他汀叔丁酯∶鹽酸∶堿性氨基酸的摩爾當量比為1∶1∶3。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：所述C1-C6醇溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇溶劑，所述無機酸為鹽酸、三氟乙酸、冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸，所屬鹵代烴溶劑為：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。

8.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟為：阿托伐他汀叔丁酯C₄₀H₄₇FN₂O₅溶解在C1-C6的醇溶劑中或鹵代烴溶劑或水中→向溶液中加有機酸或無機酸→向溶液中加入有機堿或無機堿→向溶液中加有機酸或無機酸→再加入堿性氨基酸→得到阿托伐他汀氨基酸鹽溶液→溶液中析出晶體即阿托伐他汀氨基酸鹽，

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟如下：

(1)在反應(yīng)器中加入阿托伐丁叔丁酯和C1-C6的醇溶劑攪拌溶解；

(2)再加入的有機酸或無機酸溶液，在室溫30-35℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液開始時為白色懸濁液，經(jīng)過一段時間后變?yōu)闊o色透明，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成；用向溶液中加入有機堿或無機堿調(diào)節(jié)溶液至中性或弱堿性，再向溶液中加入有機堿或無機堿溶液，TLC跟蹤反應(yīng)，得到此時溶液為阿托伐他汀的鹽溶液；

(3)用有機酸或無機酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH＝3-4，此時溶液為阿托伐他汀酸溶液；再調(diào)節(jié)溶液至弱酸性，再向溶液中加入1-1.5摩爾當量的堿性氨基酸，在70-80℃下加熱回流6-7小時，旋蒸除去溶劑，真空干燥1-3h，C1-C6的醇溶劑溶解干燥后的固體，過濾除去堿性氨基酸，除去C1-C6的醇溶劑，殘渣用真空油泵干燥2h，得到阿托伐他汀氨基酸鹽；

其中所述堿為無機堿或有機堿，所述無機堿為碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，所述有機堿為氨水、氫氧化銨、甲基胺、三乙胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺。

10.權(quán)利要求1-9之一所述的阿托伐他汀氨基酸鹽在降低膽固醇藥物中的應(yīng)用或治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的藥物中的應(yīng)用或保護肝臟藥物中的應(yīng)用或作為提高免疫力藥物同時保護腎功能藥物中的應(yīng)用。。