[發明專利]一種左亞葉酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201110358392.5
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN103102350A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 陳小舟
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及一種左亞葉酸鹽的制備方法。

背景技術

左亞葉酸鹽(式I，M²⁺為金屬離子)是一類臨床上廣泛使用的藥物?，F有技術的制備方法主要采用將5，10-亞甲基四氫葉酸鹽(式II，X為鹵素)水解后，再用金屬離子進行置換，得到相應的左亞葉酸鹽。

上述傳統的制備方法需要進行兩步操作，且在長時間反應過程中需要反復調節體系pH值：水解過程中，需要始終調節體系pH值在一定范圍內，而置換時，又需要再一次進行pH值的調節。

如文獻(5-甲酰四氫葉酸鈣合成的改進，醫藥工業，1986，17(10)，433-434)報道了左亞葉酸鈣的制備方法：先將5，10-亞甲基四氫葉酸鹽(式II化合物，X為Cl)溶解，在沸騰狀態下水解兩小時，其間不斷用氫氧化鈉溶液調節pH值為6.4-6.7，水解結束后，再調節pH值到7.2，加入二氯化鈣進行置換，得到產物。

由此看出，現有技術方法操作繁瑣，在調節反應體系pH值的過程中難以控制，特別是在產業化較大規模生產時造成操作失誤，使體系pH值發生波動。

因此，需要提供一種更好的制備左亞葉酸鹽的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備左亞葉酸鹽的方法，使得操作簡便，反應條件易于控制。

本發明要解決的技術問題是保持左亞葉酸鹽制備過程中反應體系pH值穩定并解決操作繁瑣的問題。

本發明人發現，將5，10-亞甲基四氫葉酸鹽(式II化合物，X為氯或溴)與金屬氧化物或金屬氫氧化物在一定pH值的緩沖溶液中反應，可以直接得到左亞葉酸鹽，緩沖溶液可以起到保持反應體系pH值穩定的作用。

本發明的技術方案是：

用式II化合物為原料制備式I化合物的方法，將式II化合物在pH值為8.0～10.0的緩沖溶液中與金屬氧化物或金屬氫氧化物反應，得到式I化合物；

式中，X為Cl或Br；M為Mg或Ca。

優選的反應條件是：

所述金屬氧化物是氧化鎂或氧化鈣；所述金屬氫氧化物是氫氧化鎂或氫氧化鈣。

所述緩沖溶液可以是pH值在8.0～10.0之間的常用緩沖溶液，優選巴比妥鈉-鹽酸緩沖溶液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖溶液或硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液。

式II化合物與金屬氧化物或金屬氫氧化物的重量比為1∶0.1～1；

每1g式II化合物使用緩沖液10～50ml；

反應溫度控制在60～100℃；

不同反應條件，反應時間不同，可用HPLC方法監測反應體系中反應產物含量達到90％以上為反應完畢。

本發明的優點是：

1、僅需一步操作就可得到產物左亞葉酸鹽，而現有技術方法都需要兩步操作。

2、反應體系pH值易于控制，操作方法簡便。使用緩沖溶液，保持了整個反應過程中體系pH值穩定，同時避免了手動反復調節pH值。

由于具有以上效果，本方法在產業上具有較大的應用價值。

具體實施方式

下面實施例中所述反應條件僅為對本發明的技術方案的舉例說明，但制備本發明的產物并不限于實施例中所用的成分及含量，可以有多種選擇。

以下實施例1～4中：

1.所用原料化合物II采用以下方法制備：

2.產物的HPLC檢測條件為：

檢測儀器：Waters2695-2487；

色譜柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm?5um)；

檢測波長：254nm；

流動相：乙腈-10％四丁基氫氧化銨-0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液(160∶20∶820)，用磷酸調pH值為6.8士0.2；

柱溫：35℃。

3.測定pH值所用的儀器為梅特勒FE20酸度計。

4.所用到的緩沖溶液的配制方法如下：

巴比妥鈉-鹽酸緩沖溶液：

pH值8.5：取1000ml?0.04M巴比妥鈉水溶液，加入43.2ml?0.2N鹽酸，即得。

pH值9.0：取1000ml?0.04M巴比妥鈉水溶液，加入16.5ml?0.2N鹽酸，即得。

甘氨酸-氫氧化鈉緩沖溶液：

pH值9.4：取50ml?0.2M甘氨酸水溶液與16.8ml?0.2N?NaOH水溶液，加水稀釋至200ml，即得。

硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液：