[發明專利]水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物和制劑、該化合物的制備方法及應用有效
| 申請號： | 201110355747.5 | 申請日： | 2011-11-11 |
| 公開（公告）號： | CN102516258A | 公開（公告）日： | 2012-06-27 |
| 發明（設計）人： | 張躍華 | 申請（專利權）人： | 南京美西寧醫藥科技有限責任公司 |
| 主分類號： | C07D491/22 | 分類號： | C07D491/22;C07F9/6561;A61K31/4745;A61K31/675;A61K9/107;A61K9/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京知識律師事務所 32207 | 代理人： | 韓朝暉 |
| 地址： | 210009 江蘇省南京市鼓*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 水溶性 維生素 衍生物 修飾 脂溶性 抗癌 藥物 化合物 制劑 制備 方法 應用 | ||
1.一種水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，具有下式I或II的結構：
其中：
R是一種親脂基團，為下述基團之一：
a)取代和非取代的直鏈烷基；
b)取代和非取代的環烷基；
c)取代和非取代的支鏈烷基；
d)不飽和的直鏈烴基；
e)不飽和的環烴基；
f)不飽和的支鏈烴基；
g)取代和非取代的芳基；
h)取代和非取代的芳烷基；
R1是鏈接基團，為下述基團之一：
a)-(C＝O)-；
b)-P(＝O)(R)-，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；
c)-(C＝O)(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10；
d)-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；
e)-(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10；
X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；
R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或
R4是H、C1-C6烷基或
2.根據權利要求1所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，其特征在于，具有下式I或II的結構：
式I中，R2是H或-CH2CH3。
3.根據權利要求1或2所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，其特征在于，所述的脂溶性抗癌藥物化合物中，水溶性維生素E包括其光學異構體或外消旋體。
4.一種權利要求1所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物的制備方法，包括以下步驟：
1)水溶性維生素E與醇、酚或胺發生酯化或酰胺化反應，生成水溶性維生素E酯或水溶性維生素E酰胺；
2)水溶性維生素E酯或水溶性維生素E酰胺的酚羥基與連接分子發生酯化或醚化反應，生成水溶性維生素E酯的衍生物或水溶性維生素E酰胺的衍生物；
3)步驟2)所得到的水溶性維生素E酯的衍生物或水溶性維生素E酰胺的衍生物，或者它們的酰氯化產物，與喜樹堿或其衍生物發生酯化反應，生成水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物；
所述的連接分子為含有兩個以上活性基團的下列分子之一：
(1)乙二酰氯O＝CCl2；
(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl2，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；
(3)二元羧酸(CH2)n(COOH)2或環狀酸酐其中n＝1-10；
(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；
(5)鹵代羧酸或鹵代羧酸酯Z-(CH2)nCOOR’，其中n＝1-10，Z為Cl、Br或I，R’為烷基。
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