[發明專利]一種頭孢類化合物、其晶體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110354195.6
• 申請日: 2011-11-10
• 公開（公告）號: CN103102358A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 馮勝昔;姚柳端;劉丹青;王峰波;關晴;曾慧;周勤
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學制藥廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;A61K31/545;A61P31/04
• 代理公司: 北京鴻元知識產權代理有限公司 11327
• 代理人: 黃麗娟;陳英俊

1.(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，其結構式如下：

2.一種(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽晶體，使用Cu-Kα輻射，該晶體的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

3.一種(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1：利用兩相法，在堿性條件下，7-ACA即7-氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4，2，0]-2-烯-2-羧酸與溴乙酰溴反應，得到7-溴乙酰氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中間體A；和

步驟2：在三乙胺存在下，中間體A與N，N’-二環己基硫脲反應，得到(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，即化合物Ⅰ。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征是，在所述步驟1中，7-ACA在堿性條件下溶解于水中后，加入與水不相溶的溶劑，在轉速120～300轉/分鐘攪拌下，加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反應1～3小時；在反應結束后，分出水相，用酸調節水相的pH至1.0～4.0，中間體A析出；其中所述7-ACA與溴乙酰溴的摩爾比為1∶1～1.5，所述堿為三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鈉，所述與水不相溶的溶劑為苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿，所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。

5.根據權利要求3或4所述的方法，其特征是，在所述步驟2中，中間體A在三乙胺作用下溶解，中間體A與N，N’-二環己基硫脲摩爾比為1∶1～1.5，反應所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，反應溫度為10～50℃，反應時間1～4小時。

6.一種(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽晶體的制備方法，該方法包括：

采用極性溶解溶劑將(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二環己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽即化合物Ⅰ溶解，得到化合物Ⅰ溶液，其中所述極性溶解溶劑為水、低級醇或其混合物；然后，在溫度0～45℃，攪拌速度20～150轉/分鐘攪拌下，第一次滴加析晶溶劑至出現微微渾濁，養晶0.5～2小時，第二次繼續滴加析晶溶劑至大量晶體析出，過濾干燥，得到化合物Ⅰ晶體，其中所述析晶溶劑為酮或者酮與乙醇的混合物；

其中所述低級醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇和異丁醇；所述酮包括丙酮、甲乙酮和戊酮。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征是，所述極性溶解溶劑為水、甲醇或者水/甲醇混合物；采用上述極性溶解溶劑將化合物Ⅰ溶解，配成化合物Ⅰ的飽和溶液，或使極性溶解溶劑過量1wt％～20wt％；

析晶溶劑為丙酮或者丙酮與乙醇按照體積比1～100∶1的混合物。

8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征是，所述第一次析晶溶劑加入的量以能剛好使體系析出少量晶體，滴加時間控制在0.5～2h；養晶0.5～2小時后，當已經析出較多晶體時，第二次滴加析晶溶劑，滴加時間控制在1～3h。