[發明專利]具有旋光性的四氫噻吩并吡啶化合物

無效

• 申請號: 201110350619.1
• 申請日: 2011-11-09
• 公開（公告）號: CN103102355A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 丁克;肖廣常;朱克明
• 申請（專利權）人: 丁克
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及具有旋光性的四氫噻吩并吡啶化合物、其藥學上可接受的鹽，該化合物的制備方法，以及其在制備預防和/或治療血栓或栓塞性疾病中的用途。

2、背景技術

心血管疾病是當前導致殘疾和死亡的首要因素，嚴重危害人類健康，同時近年來發病率成上升趨勢。近年來，隨著我國人口的日漸老齡化，血管血栓患病率逐年攀升，市場上對預防和治療血栓性疾病藥物的需求量呈逐年增長之勢。2005年，我國抗血栓藥市場年銷售額為22.17億元，同比上一年的18.80億元增長了17.93％，近年仍呈增長趨勢。

目前抗血小板藥物主要是水楊酸類，噻吩吡啶類(噻氯匹定、氯吡格雷)和糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。我國臨床應用的抗血小板聚集類藥物包括氯吡格雷、奧扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹定和雙嘧達莫，市場呈現高度集中的特點。阿司匹林與一種噻吩吡啶藥物聯用是目前急性動脈綜合征的標準抗血小板治療方案。

普拉格雷是賽氯吡啶、氯吡格雷類似物，是由日本三共、Ube?Industries、美國禮來共同開發的具有口服性的P2Y12嘌呤受體拮抗劑，是一系列四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導化合物，用做血小板凝聚抑制劑，以預防和治療血栓形成。具有比氯吡格雷更好的抗凝血作用，同時毒副作用等綜合風險低20％，見效快、療效好。普拉格雷的結構式如下：

為了能更好的完善抗血小板治療方案，我們急需研究一種更好的藥物。通過努力，本發明發現了普拉格雷的S構型的異構體，并且研究了其拆分方法。

3、發明內容

本發明提供了一種抗血小板活性更好的化合物，以及合成該化合物的方法。具體技術方案如下：

本發明化合物為：

化學名稱為5-[(1S)-2-環丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-基乙酸酯。

本發明的式(I)化合物是用手性拆分劑L-酒石酸或L-樟腦酸來拆分普拉格雷消旋體來獲得的。

本發明式(I)化合物可以以游離的形式或其藥學上可接受的鹽的形式使用。酸加成鹽的酸部分的例子有：硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸等無機酸，或三氟乙酸、馬來酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，優選氫溴酸、鹽酸和馬來酸。

本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種藥用載體組成藥物組合物。所述藥物組合物可以制成臨床上使用的常規制劑，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。如片劑、顆粒、膠囊、粉末、注射劑、吸入劑、舌下給藥制劑、糖漿、凝膠、油膏、栓劑、洗劑、鼻腔滴劑、噴霧劑、透皮制劑等。這些制劑可以通過常規方法，添加藥用載體如賦形劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、增稠劑等制備而成。

本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽具有較好的抗血小板的活性，可用于預防和/或治療預防和治療血栓或栓塞性疾病，例如急性冠狀動脈綜合癥-動脈粥樣硬化。

4、具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1??5-[(1R)-2-環丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(R-普拉格雷)的制備

37.3g(0.1mol)普拉格雷用100ml乙酸乙酯室溫溶解，室溫攪拌15min，然后滴加7.5g(0.05mol)L-酒石酸的20ml乙酸乙酯溶液，滴加過程中有白色固體析出，15分鐘滴加完畢。繼續攪拌1小時，抽濾，得濾餅A，濾液B。濾餅A用乙酸乙酯洗滌，濾餅用100ml二氯甲烷溶解，加入2M的氫氧化鈉的水溶液，調節pH＝8左右，分出有機層，水洗，干燥減壓濃縮得白色固體16.1g，(HPLC純度96.4％，ee＝96.5％)，16.1g白色固體用50ml乙酸乙酯重結晶得14.8g白色固體R-普拉格雷(HPLC純度99.2％，ee＝99.0％，收率79.4％)。

實施例2??5-[(1S)-2-環丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-基乙酸酯(S-普拉格雷)的制備

實施例1中濾液B減壓濃縮得19.7g白色固體，然后用50ml乙酸乙酯重結晶得13.6g白色固體S-普拉格雷(HPLC純度99.3％，ee＝99.3％，收率72.9％)。