[發明專利]3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201110348988.7
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN103083311A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 許驥;張岳江
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K47/34;A61K47/10;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及水難溶性液體藥物的給藥系統與提高藥物生物利用度等醫藥技術領域。確切地講，通過將3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮與聚乙二醇、丙二醇、吐溫(Tween)、波洛沙姆(Poloxamer)四者中的一種或四者間任意比例組合形成相容且穩定的給藥系統，提高了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的生物利用度，同時產品的穩定性明顯提高。

背景技術

腦卒中僅次于惡性腫瘤和心血管疾病，是西方工業化國家的第三大致死疾病。自上世紀后期，西方國家加強了對引起卒中的主要因素的早期干預，卒中發病率、致死率逐年降低，而占世界人口五分之一的中國，腦卒中已成第二位致死性疾病，發病率、患病率逐年升高，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。目前中國有近3億人超重或肥胖，1.6億高血壓患者，還有1.6億人患各種類型的血脂異常，大量的糖尿病和空腹血糖受損以及超重兒童等潛在的危險人群，不良生活方式包括體力活動少和飲食結構不合理等問題日益嚴重，老齡化和工作壓力的不斷增大，使中國面臨的腦卒中防治形勢異常嚴峻。

dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮，為外消旋體，結構式如下

dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮結構式

文獻報道其作用于腦缺血病理的多個病理環節，目前已成為臨床上治療缺血性腦卒中的一線用藥。該化合物分子中含有內酯結構，在堿性條件下可發生皂化反應而開環，因此在制備、使用及貯存過程中，不得接觸堿性物質。

在進一步研究中發現，該化合物遇氧化物如過氧化氫，易被氧化而產生雜質，見附圖。

該化合物在常溫下為油狀液體，幾乎不溶于水，易溶于氯仿等。其表觀油水分配系數P大于100，lgP＞2，藥物穿過生物膜的能力較強，但因其幾乎不溶于水，成為生物利用度限制因素。研究發現口服dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮軟膠囊的絕對生物利用度不足20％。因此，臨床上亟需一種較高生物利用度的dl-3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的口服制劑。

在中國專利200310119336.1中，公布了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮軟膠囊及其制備工藝，即將活性成分與植物油混合后制成軟膠囊，膠囊崩解后，在水相表面形成油膜。根據該產品說明書中提供的數據顯示：中國健康男性受試者單次口服100mg、200mg和400mg?3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮軟膠囊后，平均峰濃度分別為78.7±115.8、204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml，平均AUC0-t分別為93.2±114.0、323.8±201.0、1314.2±965.7ng·hr/ml，反映了該制劑個體吸收差異較大。

其次該專利披露的技術是以植物油作為稀釋劑，植物油在放置的過程中易形成過氧化物，故一般市售植物油有效期多為18個月，而一般藥用級植物油的效期則更短，僅為1年。過氧化物可使3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮分解生成雜質，可能影響產品的安全性與療效，因此以植物油為稀釋劑制得的軟膠囊3年貨架期內產品質量的穩定性遇到了巨大的挑戰。

再次缺血性腦卒中患者，大多數為老年患者，常伴有高脂血癥或脂代謝紊亂等疾患，服用該制劑，一天要額外攝入2克左右的植物油，長期服用，會進一步加重脂代謝紊亂的癥狀。

中國專利02123000.5公開了環糊精衍生物包合3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮的技術，通過增加3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮在水相中的表觀溶解度制備成注射液，2010年獲準上市。未見利用該專利所描述的技術開發固體口服制劑的報道。

中國專利200410075068.2公開了3-丁基-3H-2-苯并呋喃-1-酮自乳化釋藥體系及其制備方法和應用，所用的表面活性劑主要為聚氧乙烯蓖麻油。根據高鵬、涂家生的《聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究進展》報道，聚氧乙烯蓖麻油在臨床上可以引起如急性超敏反應、外周神經毒性等不良反應。來自美國西北大學芬伯格醫學院的藥物警戒項目中藥物不良反應事件及報告研究(RADAR)的一項新研究發現，在1997年到2007年間，共有287例過敏反應病例提交給了美國FDA不良反應報告系統，其中有109例患者(38％)的死亡都是由于使用了聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇。通常來說，不良反應報告大概只能反映出真實發生率的1％～10％，也就是說實際發生過敏反應以及死亡的人數很可能會遠遠高于報告中的數據。